Skizofreni gennembrud: forskere kaster lys på biologiske årsager


Skizofreni gennembrud: forskere kaster lys på biologiske årsager

Hvad forårsager skizofreni? Dette er et spørgsmål, der har udfordret forskere, da sygdommen først blev identificeret for næsten 130 år siden. Nu har forskere for første gang kastet lys på sygdommens biologiske oprindelse.

Forskere har fundet ud af, at varianter af genet C4 - vist i grønt - spiller en central rolle i udviklingen af ​​skizofreni.

Billedkredit: Heather de Rivera / McCarroll

I hvad der er blevet hyldet et "gennembrud" i schizofreniforskning har forskere fra Harvard Medical School, Broad Institute og Boston Children's Hospital - hele Massachusetts - opdaget, hvordan et gen kaldet komplement komponent 4 (C4) spiller en central rolle i skizofreniudvikling.

Forskerholdet - herunder seniorforfatter Steven McCarroll, lektor i genetik og genetikchef for Stanley Center i Harvard - siger, at deres resultater kan hjælpe udviklingen af ​​tiltrængte nye behandlinger og forebyggende strategier for skizofreni.

Schizofreni er en mental lidelse præget af hallucinationer, vrangforestillinger, dysfunktionelle tankeprocesser og agiterede kropsbevægelser.

Det anslås, at omkring 21 millioner mennesker over hele verden har skizofreni, hvor symptombetændelsen er mest almindelig ved sen ungdom eller tidlig voksenalder.

Sygdommen blev først opdaget af den tyske psykiater Dr. Emile Kraepelin i 1887, selv om udtrykket "skizofreni" ikke blev brugt til 1910, udarbejdet af schweizisk psykiater Paul Eugen Bleuler. Navnet stammer fra de græske ord "schizo" (splittet) og "phren" (sind), der brænder myten om, at mennesker med skizofreni har splittet personligheder Dette er ikke tilfældet.

Forstå de genetiske rødder af skizofreni

I årene siden skizofreni blev opdaget, har forskere arbejdet hårdt for at bestemme de underliggende biologiske mekanismer, der forårsager sygdommen.

Manglende forståelse på dette område har hæmmet opdagelsen af ​​en kur eller forebyggende strategier for skizofreni; Nuværende behandlinger - som f.eks. Antipsykotiske lægemidler - kan kun fokusere på at fjerne symptomer.

Forskere har i stigende grad undersøgt hvordan skizofreni kan skyldes genetiske faktorer, baseret på den viden om, at lidelsen er arvelig. I juli 2014 identificerede Schizophrenia Working Group i Psychiatric Genomics Consortium - herunder efterforskere fra Stanley Center - mere end 100 områder af det menneskelige genom, der er forbundet med sygdommen.

Nu har McCarroll og kolleger bygget på disse fund og identificeret et specifikt gen, der synes at have den stærkeste tilknytning til schizofreni risiko. Dette gen er C4, som allerede er kendt for at spille en nøglerolle i immunsystemet, der advarer immunceller til patogener, der skal destrueres.

Specifikke C4 strukturer forbundet med øget risiko for schizofreni

Til deres undersøgelse, der for nylig blev offentliggjort i tidsskriftet Natur , Lagde teamet ud for at få en bedre forståelse af, hvordan C4 arbejder i hjernen.

McCarroll og hans kollega Aswin Sekar, en MD / PhD-studerende ved Harvard Medical School, skabte en ny molekylær teknik, der gjorde det muligt for holdet at karakterisere strukturen af ​​C4 genet i DNA-prøverne på mere end 65.000 individer, hvoraf omkring 29.000 havde skizofreni Og 36.000 gjorde det ikke.

Desuden analyserede forskerne C4-aktivitet i næsten 700 post mortem hjerneprøver.

Forskerne forklarer, at C4-gener har en betydelig variabilitet i deres struktur, hvilket betyder at antallet af kopier og varianter af genet kan variere fra person til person. Dette sker normalt ikke med de fleste andre gener, hvilket gør C4 til et gen af ​​interesse.

Denne graf viser C4-genet på kromosom 6, der tårner over alle andre gener, der har været forbundet med skizofreni, hvilket indikerer, at C4 udgør den stærkeste risiko for lidelsen.

Billedkredit: Psychiatric Genomics Consortium

Holdet blev overrasket over deres resultater; De fandt ud af, at specifikke C4-genstrukturer kunne forudsige C4-genaktivitet i hjernen. Endvidere fandt de, at visse C4-genstrukturer i hjernen førte til øget ekspression af bestemte former for C4, der var forbundet med øget risiko for skizofreni.

I detaljer fandt forskerne, at jo mere en C4-genstruktur førte til udtrykket af varianten C4A i hjernen, jo større er en persons risiko for skizofreni.

C4 'svesker' synapser for at øge risikoen for schizofreni

Derefter satte holdet ud til at få en bedre forståelse for, hvordan visse C4-genstrukturer øger risikoen for skizofreni.

Forskerne tilpassede en molekylær genetik teknik, der tidligere blev brugt i musemodeller til at studere "beskæring" af synapser - forbindelserne mellem hjerneceller eller neuroner - og rollen som C4 i immunsystemet.

Ved hjælp af denne tilpassede metode til at se, hvilken rolle C4 spiller i hjernen hos mus, fandt forskerne, at genet er nøglen til synaptisk beskæring - processen, hvor synapser er strømlinet, hvilket normalt forekommer i sen ungdom / tidlig voksenalder hos mennesker.

Specifikt fandt teamet, at C4-aktivitet var påkrævet for at et protein kaldet C3 skulle overføres til synapser, hvilket virker som et signal om, at synapserne skal beskæres.

Desuden fandt forskerne, at jo større C4-aktiviteten i hjernen hos musene var, jo mere synaptisk beskæring de oplevede under modning.

Holdet siger, at deres resultater kan forklare, hvorfor skizofreni har tendens til at udvikle sig i sen ungdom eller tidlig voksenalder; Overdreven synaptisk beskæring forårsaget af øget C4 aktivitet på dette tidspunkt kan udløse symptom begyndelsen.

Resultaterne kan også forklare, hvorfor nogle mennesker med skizofreni har en tyndere cerebral cortex med færre synapser. Den cerebrale cortex er det ydre lag af hjernen, der spiller en rolle i hukommelse, sprog, intelligens og bevidsthed.

Desuden siger forskerne, at deres resultater understøtter teorien om, at komponenter i immunsystemet spiller en udviklingsrolle i hjernen, snarere end blot at hjælpe kampen mod infektion.

"De samme proteiner gør en ting i periferien for immunitet og en anden ting i hjernen," siger McCarroll. "Det er en smart måde, der genbruger de samme molekyler til forskellige job."

Et "afgørende vendepunkt i kampen mod psykisk sygdom"

Mens forskningen er i sine tidlige dage, udgør resultaterne utvivlsomt et gennembrud i forståelsen af ​​skizofreniudvikling.

Taler til Washington Post , Steven Hyman, direktør for Stanley Center, hilste forskningen som "den mest betydningsfulde mekaniske undersøgelse af skizofreni nogensinde."

"Jeg er en crusty, gammel, curmudgeonly skeptiker," tilføjede han. "Men jeg er næsten giddy om disse resultater."

Og det er ikke underligt, at forskere er så spændte; At opdage, at C4-genet kan spille en nøglerolle i en persons risiko for skizofreni, kan åbne døren for strategier, som forhindrer sygdommen.

"Denne opdagelse beriger vores forståelse af komplementsystemet i hjernens udvikling og i sygdom, og vi kunne ikke have lavet det spring uden genetikken", siger studiekonsulent Beth Stevens, af Neurologiafdeling på Boston Children's Hospital.

"Vi er langt fra at have en behandling baseret på dette," tilføjer hun, "men det er spændende at tro, at vi en dag måske vil kunne skrue ned beskæringsprocessen hos nogle individer og reducere deres risiko."

Henvendelse til resultaterne, Bruce Cuthbert, fungerende direktør for National Institute of Mental Health - som hjalp med at finansiere undersøgelsen - siger:

Denne undersøgelse markerer et afgørende vendepunkt i kampen mod psykisk sygdom. Fordi den molekylære oprindelse af psykiatriske sygdomme er ringe forstået, er lægemiddelvirksomheders indsats for at forfølge nye terapeutiske midler få og langt imellem.

Denne undersøgelse ændrer spillet. Takket være dette genetiske gennembrud kan vi endelig se potentialet for kliniske tests, tidlig påvisning, nye behandlinger og ligefrem forebyggelse."

Derefter håber holdet at skabe musemodeller med de humane C4-varianter forbundet med skizofreni risiko. De sigter mod at finde ud af, hvordan C4 bidrager til synaptisk beskæring, og for at afgøre, om en sådan beskæring kan spille en rolle i andre neurologiske tilstande.

"På dette videnskabsområde har vores drøm været at finde sygdomsmekanismer, der fører til nye former for behandlinger," siger McCarroll. "Disse resultater viser, at det er muligt at gå fra genetiske data til en ny måde at tænke på, hvordan en sygdom Udvikler sig - noget der har været meget nødvendigt."

SCP-342 A Ticket to Ride (Object Class: Euclid) (Season 3 remake) (Video Medicinsk Og Professionel 2019).

Afsnit Spørgsmål På Medicin: Psykiatri