Bede Lægen

Melanom: 'intralesional terapi er her for at blive'

Melanom intralesional terapi - hvad enten monoterapi eller i kombination med kontrolpunkt hæmmere - er klart her for at blive, afsluttede en nylig debat på HemOnc Melanoma og Cutaneous Malignancies Annual Meeting i New York.

Forskere siger intralesional terapi - hvad enten det er monoterapi eller i kombination med kontrolposthæmmere - er effektivt til patienter med melanom.

I debatten talte Merrick Ross fra MD Anderson Cancer Center i Houston, Texas for bevægelsen "Intralesional Monotherapy er her for at blive"; Mens Robert Andtbacka fra Huntsman Cancer Institute ved University of Utah i Salt Lake City modsatte sig det, og gjorde en sag for kombinationsbehandling.

Gennemgang af spektret af injicerbar avanceret "uopløselig" sygdom, Ross beskrev, hvordan intralesional terapi kunne anvendes til fase 3 B / C regionalt metastatisk gennemgangssygdom med eller uden knoglesygdom; Stadium M1a (fjern hud, blødt væv og nodal metastaser); Og trin M1a med lavvolumenvisceral sygdom.

De to behandlingsmål, han forklarede, er lokal ablativ terapi til lokal sygdomskontrol (som fører til palliation / symptom kontrol) og induktion af systemisk værts immun-antitumoraktivitet. "Du kan levere høje koncentrationer af lægemiddel meget nemt og giver meget god Lindring af symptomer - og holdbar kontrol kan være helbredende, "sagde Ross.

Ross skitserede de tre vigtigste intralesionale terapier:

T-VEC (talimogen laherarepvec, Imlygic, OncoVEX): en herpes simplex virus type 1. Fase 3 afsluttet. Allerede licenseret
PV-10: en 10% opløsning af farvestoffet Rose Bengal. Fase 2 forsøg afsluttet, fase 3 forsøg igangværende
Coxsackie A21 virus [Cavatak, viralytics]: et naturligt forekommende "koldt" intracellulært adhæsionsmolekyler 1 (ICAM1) målrettet RNA-virus. Fase 2 forsøg afsluttet.

Gennem forskellige mekanismer er hver af disse midler selektivt invadere og lysere tumorceller, hvilket fører til frigivelse af tumorafledte antigener, der i sidste ende har evnen til at forstærke et systemisk T-cellemidlet antitumorrespons.

Det oncolytiske immunterapi-koncept, Ross forklaret, er en del af kræftimmuncyklusen. "Du starter med ablation af tumoren, som ville udtrykke tumorafledte antigener, så når tumoren ødelægges, primerer du dendritiske celler for at udtrykke aktiverede T-celler, der prolifererer Og migrere til fjerne tumorer."

T-VEC 'stopper metastase gennem en form for immunrespons'

For resten af hans præsentation fokuserede Ross på T-VEC og PV-10, de to agenter, som han havde den mest kliniske oplevelse af.

I fase 2-studiet af PV-10, som fandt sted i 80 patienter, blev der opnået en komplet responsrate på 24% i både de injicerede læsioner og de uinjicerede "bystander-læsioner" med en sygdomsreguleringshastighed (DCR) på 71% Til injicerede læsioner og 55% for bystander læsioner.

For at få et godt bystanderrespons skal patienterne have et godt lokalt svar, der er demonstreret af, at CR og PR-tilhængernes respons er 67% for de patienter med et stærkt lokalt svar sammenlignet med 5% for dem med et negativt lokalt svar (P

For T-VEC i fase 3 OPTiM-forsøget blev 436 patienter med injicerbar, uopløselig stadium 3B-4-melanom randomiseret 2: 1 til T-VEC-intralesionale injektioner (n = 295) eller GM-CSF (n = 141).

Resultaterne viste en varig responsrate (defineret som et objektivt svar, der varede i mindst 6 måneder) opnået hos 16,3% af T-VEC-patienter mod 2,1% af GM-CSF-patienterne (P

Det objektive samlede respons var 26,4% for T-VEC vs. 5,7% for GM-CSF. Desuden blev risikoen for at udvikle visceral eller knoglemetastase reduceret med 59% hos patienter behandlet med T-VEC sammenlignet med GM-CSF-kontroller. "Dette antyder, at en slags systemisk immunrespons har udviklet forebyggelse af klinisk visceral metastaser," sagde Ross.

Efter 12 måneder viste en foreløbig overlevelsesanalyse, at 73,7% af T-VEC-patienterne havde overlevet mod 69,4% af GM-CSF-patienterne, hvilket indikerer en overlevelses trend, der favoriserer T-VEC. En undergruppeanalyse i henhold til sygdomsstadiet viste trin 3B / C, 4 M1a patienter (HR 0,57) havde signifikant forbedret overlevelse sammenlignet med fase 4 M1b / c patienter (HR 1,07)

Sammenfattende dataene, sagde Ross, at undersøgelser i fase 3B / C-melanompatienter har vist, at responsraten var højere for intralesionale terapier end godkendte systemiske immunterapier. Grad 3-4 bivirkninger var markant lavere for intralesionale terapier (T-VEC

Introduktion af checkpoint-hæmmere, sagde Ross, ville forandre toksicitet til en anden kategori. "Jeg har aldrig set hypofysen forsvinder eller en kolonbrud med intralesionale terapier, bivirkninger, der er set hos nogle kontrolpærreblokerende midler," sagde han.

Kombinationer 'tilføjer ikke toksicitet'

Gør det tilfældet for overlegenheden af at kombinere intralesionale terapier med checkpoint-hæmmere - såsom ipilimumab, nivolumab og pembrolizumab - Antbacka sagde, at responsraten med kombinationer er bedre end med hver enkelt behandling alene, og at kombinationer ikke tilføjer toksicitet.

I Checkmate 067-studiet af nivolumab plus ipilimumab var den bedste ændring fra baseline i mållæsionsvolumen 51,9% for kombinationen, mod -34,5% for nivolumab alene og + 5,9% alene for ipilimumab. Den 40% grade 3-4 bivirkningshastighed set med kombinationen var imidlertid bekymret. "Der er tydeligt patienter, der ikke er kandidater til denne kombination," sagde Andtbacka.

Men nylige forsøg, der kombinerer intralesionale terapier med checkpoint-hæmmere, har vist forbedrede immunresponser og ingen tegn på øget toksicitet. Navnlig viste en fase 1b forsøg med ipilimumab plus T-VEC, som registrerede 18 patienter, ingen nye sikkerhedssignaler eller dosisbegrænsende toksiciteter. DCR var 72%, med varige responser på 44% og fuldstændig regression af ikke-injicerede ikke-viscerale og viscerale læsioner i 39% (med 52% med over 50% regression).

I den igangværende fase 1b MASTERKEY-265 forsøg med T-VEC plus pembrolizumab viste en foreløbig analyse af 21 patienter ved 17 uger en ORR på 56% og DCR på 69% for kombinationen, uden at patienter måtte afbryde behandlingen på grund af uønskede hændelser.

Fase 3 MASTERKEY-265 undersøgelsen, der sammenlignede T-VEC plus pembrolizumab til placebo plus pembrolizumab, er netop blevet påbegyndt. Det forventes, at undersøgelsen, som planlægger at rekruttere 660 patienter, vil give et endeligt svar på, om kombinationen af et viralt onkolytisk middel og en kontrolpunktshæmmer forbedrer resultater og påvirker bivirkninger.

Undersøgelser viser, at responsfrekvenserne i avanceret uoprettelig fase 2/4 melanom er markant bedre for kombinationsbehandlinger (nivolumab plus ipilimumab 52%; T-VEC plus ipilimumab 50%; T-VEC plus pembrolizumab 56%) sammenlignet med monoterapier (ipilimumab 6 -15%; pembrolizumab 27-38%; nivolumab 34-40%; T-VEC 26%).

"Hvor checkpoint-hæmmere ikke virker, kan dette skyldes manglen på lymfocytter. Intralesionale terapier kan øge kontrolpunktsinhibitorerne ved at øge niveauerne af lymfocytter", sagde Antbacka.

Planlagte forsøg, der udforsker andre kombinationer, omfatter en fase 2 af pembrolizumab plus IL-12 elektroporation (en teknik, der anvender elektriske impulser for at forbedre terapeutens rækkevidde i læsionen); Et fase 1b forsøg med pembrolizumab plus CVA21; Og en faseforsøg af pembrolizumab plus -PV-10.

"Kombinationsbehandling er bedre end monoterapi i avanceret melanom, fordi der ikke er nogen tilsat toksicitet, og terapierne øger effekten af kontrolpunktshemmere," sagde Antbacka. "Monoterapi er klart kun halvdelen så god som kombinationen."

Sanjiv Agarwala, møderens formand og moderator fra St. Luke's Cancer Center i Bethlehem, PA, sagde:

Vi er nødt til at indse, at intralesional terapi ikke går overalt, det er her at blive. Det er et nyt paradigme for potentielle kombinationer, og måske i fremtiden vil det ultimative melanomregime være med en intralesional terapi med en systemisk, kontrolpunktsinhibitor. Monoterapi gælder også for specifikke patienter."