Bede Lægen

Parkinsons: mutant-geninteraktion kan bane vejen for nye behandlinger

Ny forskning konstaterer, at en interaktion mellem et mutant gen og et rigeligt hjerneprotein viser ligheder med kliniske indikatorer for Parkinsons sygdom. Disse resultater kan føre til nye behandlinger for sygdommen.

Inhibering af aktiviteten af LRKK2-genmutationen "kan sænke progressionen af Parkinsons sygdomsassocierede patologi."

Parkinsons sygdom (PD) er en progressiv neurologisk sygdom, der rammer omkring 60.000 amerikanere hvert år. Dens symptomer kan være livsforandrende og indbefatte en generel langsommelighed af bevægelse, rysten og stivhed, selvom symptomerne adskiller sig fra person til person.

Narkotika og terapier kan hjælpe med at klare tilstanden, men der er i øjeblikket ingen kendt kur.

Forskere ved University of Alabama i Birmingham (UAB) har opdaget, hvad der kunne være et vigtigt fund i vejen for at udvikle en kur mod PD.

Selvom det antages, at miljøfaktorer forårsager mange tilfælde af PD, kan sygdommen også udvikle sig gennem genetiske faktorer. Flere genetiske faktorer har vist sig at øge en persons risiko for at udvikle Parkinsons sygdom, selvom præcis hvordan disse gør nogle mennesker mere modtagelige over for tilstanden, har det tidligere været uklart.

Den mest almindelige genetiske årsag til Parkinsons sygdom er en mutation i et gen kaldet leucin-rich repeat kinase 2 (LRRK2).

Prækliniske lægemidler blok mutant gen, langsom Parkinsons fremskridt

Forskerholdet fandt ud af, at det muterede LRKK2-gen forårsager inklusioner eller unormale strukturer inden for hjernens neuroner. Disse indgreb er lavet af et protein kaldet alpha-synuclein, som findes i hjernen hos mennesker med PD efter døden.

Det blev fundet, at i in vitro-forsøg reducerede små potente koncentrationer af prækliniske lægemidler, som inhiberer mutantvarianten af LRKK2-genet, dannelsen af alfa-synucleinindeslutningerne.

Undersøgelsen, offentliggjort i Journal of Neuroscience , Antyder, at interaktionen mellem mutant LRRK2-kinase og alfa-synuclein "kan afdække nye mekanismer og mål for neuroprotektion."

Forfatterne skriver: "Disse resultater viser, at alfa-synuclein-inklusionsdannelse i neuroner kan blokeres, og at nye terapeutiske forbindelser, der retter sig mod denne proces ved inhibering af LRRK2-kinaseaktivitet, kan bremse udviklingen af Parkinsons sygdomsassocierede patologi."

Laura A. Volpicelli-Daley, Ph.D., og Andrew B. West, Ph.D. Ledet forskergruppen hos Center for Neurodegeneration og Experimentele Terapeutik, af UAB Department of Neurology.

LRRK2 kinasehæmmere: Lovende behandling af Parkinsons

Volpicelli-Daley og kolleger noterer sig, at de potentielle kliniske anvendelser for disse LRRK2-associerede neuroprotektionsstrategier kræver testning i andre prækliniske modeller af Parkinsons sygdom.

Disse data giver os håb om det kliniske potentiale af LRRK2-kinasehæmmere som effektive terapier til Parkinsons sygdom. LRRK2-kinaseinhibitorerne kan hæmme spredningen af patologisk alpha-synuclein, ikke kun hos patienter med LRRK2-mutationer, men hos alle patienter med Parkinsons sygdom. Fremtidige undersøgelser til validering af sikkerheden og effekten af LRRK2-hæmmerne vil være nødvendige inden testning af inhibitorerne i humane kliniske forsøg."
Laura A. Volpicelli-Daley, Ph.D.

Alfa-synuclein spiller også en rolle i udviklingen af demens og er forbundet med Alzheimers sygdom og andre neurodegenerative sygdomme.

Volpicelli-Daley påførte lave koncentrationer af præformede fibriller af alfa-synuclein til neuroner for at forårsage modifikationer forbundet med PD. Denne model blev anvendt til at teste virkningerne af den mutante LRRK2-kinase, G2019S-LRRK2, på dannelsen af indeslutninger.

En anden nøglefinding fra undersøgelsen var, at G2019S-LRRK2 forbedrede alfa-synuclein-inklusionstationen i dopaminneuroner i en del af hjernen kaldet substantia nigra pars compacta.

Dette område af hjernen dør i mennesker med PD, og derfor bekræfter denne observation en forbindelse mellem G2019S-LRRK2-mutationen og PD-patogenesen.

Forskerne indikerer, at G2019S-LRRK2 mutationen kan øge risikoen for PD ved at øge mængden af mobil - i modsætning til membranbundet - alfa-synuclein i neuroner.

Det er håbet, at disse resultater vil danne fremtidig forskning i årsagerne til sygdommen og de LRKK2-hæmmende stoffer.

Læs om forskning, der udfordrer årsagen til PD.