Prostatakræft: en nyopdaget rute for testosteron for at nå prostata: behandling ved super selektiv intraprostatisk androgen deprivation


Prostatakræft: en nyopdaget rute for testosteron for at nå prostata: behandling ved super selektiv intraprostatisk androgen deprivation

UroToday.com - Varicocele har kun for nylig vist sig at være en bilateral sygdom, den primære årsag til mandlig infertilitet og lavt testosteronniveau. Det er nu for første gang blevet opdaget at være årsagen til forstørrelsen af ​​prostata og for udviklingen af ​​prostatacancer også. Også for første gang i den offentliggjorte medicinske litteratur er det blevet bevist, at super-selektiv venografi og scleroterapi (Gat Goren Technique) kan reversere tidlig lokaliseret prostatacancer og reducere prostatavolumen i godartet prostata hyperplasi (BPH).

Disse prostata patologier udvikles, når det testikulære venøs dræningssystem ophører med at fungere på grund af ødelæggelsen af ​​envejsventilerne i de indre spermatiske vener (bilaterale varicocele). Dette fænomen øges hurtigt med alderen på grund af et overdrevent hydrostatisk tryk, der udøves på envejsventilerne i de vertikalt orienterede indre spermatveve (ISV), et fænomen, der kun eksisterer hos mænd på grund af deres oprejst, bipedale kropsholdning.

Fejlfunktionen i disse ventiler frembringer forhøjet hydrostatisk tryk i den venøse dræning af det reproduktive system af mænd, nogle seks gange større end normalt. Denne tilstand fører til et unikt biologisk fænomen i menneskekroppen - venøs blod strømmer retrograd (mod den normale strømningsretning) fra det højere tryk i det testulære venøse dræningssystem til det lavere tryk i prostataafløbssystemet. Gratis testosteronniveauer i dette venøse blod viser sig at være markant forhøjet med en ekstremt høj koncentration på ca. 130 gange serumniveauet.

Efter behandlingen, som vi foreslår nedenfor, når FT prostata kun Via prostataarterien i normal fysiologisk koncentration (0,7% af de unormale niveauer før behandling). Behandlingen genoptager de normale fysiologiske tilstande i prostata; Den eneste forsyning af FT til prostata ankommer nu, normalt kun via prostataarterien. Prostata celler er så ikke længere udsat for over stimulation af testosteron, som går direkte fra testiklerne via testikel- og prostata-dræningssystemerne.

Fremgangsmåden for udvikling fra normale prostataceller til prostatacancerceller

"Bading" af prostata cellerne i de ekstremt høje koncentrationer af FT, som vi har fundet under de patologiske betingelser for varicocele, virker som en konstant og overvældende stress på de gener, der reguleres af FT. I cellekernen bombarderes disse gener stadig kontinuerligt af AR-ligander i koncentrationer, der næsten er to størrelsesordener over fysiologisk i intensitet og frekvens. Disse driver det nukleare apparat til gentranskription og replikation af den næste cellegenerering ved en meget højere produktionshastighed end den var designet til. Under disse unormale forhold, der er fjendtlige for normal produktion af DNA til næste generation, er præcisionen af ​​produktionen og samleprocesserne for DNA-nukleotiderne (ca. 4-5x10 9 Nukleotider og i nøjagtig rækkefølge) forstyrres, og dette fremmer cellemutation i de prolifererende prostata celler.

Resultatet er et stigende antal fejl på den ene side og utilstrækkelig fejlopdagelse og korrektion i cellekernerne på den anden side. Disse vedholdende omstændigheder ved overvældende stress på DNA (og RNA) replikations- og transkriptionsmaskineri ved kørsel med stor FT-koncentration kan med tiden føre til produktion af hyperplasiske prostata celler og senere til mutante prostata celler med en progressiv tilstand i dets maligne Potentiale "fra generation til generation" på grund af fejl i produktion og manglende evne til at detektere og korrigere fejlene.

Denne sammenkædning af patologiske processer i hanbækken venesystemet har vist sig at forårsage BPH og senere prostatacancer. Ved hjælp af en variation af vores teknik til bilateral varicocele scleroterapi har vi vist i vores serie af patienter, at prostataforstørrelse kan reverseres, og lokaliseret prostatacancer kan elimineres.

Vores ikke-kirurgiske behandling stopper oversvømmelsen af ​​prostatakirtlen ved høje koncentrationer af frit testosteron, som er blevet dokumenteret hos patienter med bilateral varicocele.

Vi vil gerne understrege to af vores konklusioner baseret på en molekylærbiologisk analyse af maligne mutationer i celler.

(1) Der er et begrænset vindue med mulighed for effektivt at behandle tidlig prostatakræft ved denne metode.

(2) Behandling af prostatacancer ved hjælp af ADT (androgen deprivationsterapi) uden at stoppe tilstrømningen af ​​testosteron via testikel- og prostata-dræningssystemerne direkte fra testiklerne til prostata risikerer tidligere produktion af aggressive prostatacancerceller, nemlig androgen-uafhængig prostata Kræft "(AIPC).

Højere statur er forbundet med en øget risiko for prostatacancer og mere aggressiv sygdom.

Vores forklaring og resultater af patofysiologien som beskrevet i vores undersøgelse viser, at tempoet i ødelæggelsen af ​​envejsventilerne, der fører til PCa, afhænger af venens lodrette højde - h . Et derivat af Pascal og Newtons principper viser, at det hydrostatiske tryk, P , Der udøves på ventilerne er P = ρ 'h . (hvor ρ Er blodets specifikke vægt).

På baggrund af denne fysiske hydrodynamiske forklaring bliver vi ledet til at forudsige, at højere mænd har større risiko for at udvikle PCa tidligere. Da højden af ​​de indre spermatiske veje bestemmer sandsynligheden for, at envejsventilerne slides ud, bør det forventes, at højere mænd, hvis indre spermaårer udsættes for højere hydrostatiske tryk, bør have en højere risiko for at udvikle PCa tidligere og dette Det var faktisk konklusionen af ​​en nyligt offentliggjort omfattende undersøgelse (Zuccolo Et al ., 2008).

Hvorfor har patienter med PCa lavere serum Testosteron?

Nedre serumtestosteron findes hos patienter med PCa (Morgentaler Et al ., 1996) og er endnu lavere med mere aggressiv sygdom (Hoffman Et al ., 2000). Undersøgelser har vist, at varicocele reducerer serum FT niveau (Comhaire og Vermeulen, 1975). Dette skyldes, at det forhøjede hydrostatiske tryk i de indre spermatiske vejer overskrider det intratentulære arteriolære tryk, hvilket fører til hypoxi i testikelmikrocirkulationen og iskæmiske forandringer i Leydig-cellerne, hvilket resulterer i nedsat FT-produktion (Gat Et al ., 2004, 2005).

Under disse betingelser kommer PCa og nedsat serum-FT-niveau både af samme underliggende årsag, nemlig destruktion af envejsventilerne i de indre spermatiske årer.

Vedvarende forhøjede intraprostatiske androgenkoncentrationer efter ADT. Er det muligt?

Dette gådefulde fænomen er blevet beskrevet hos patienter, der gennemgår ADT ved flere nylige undersøgelser (Page, 2006; Mostaghel, 2007; Visakorpi, 1995) og kan også klart forstås ud fra vores resultater.

ADT reducerer testikel-FT-produktionen til ca. 4% af sin normale kapacitet, hvorved man opnår kastreret serumniveau (Huhtaniemi Et al ., 1987; 1985). På trods af dette, på baggrund af vores resultater viser beregningerne, at FT fortsætter med at ankomme i prostata, via testikel- og prostataafledningssystemerne, ved en beregnet koncentration af 5 gange (~ 0,04 x 130 = 5 ) Det normale serumniveau.

Er der et årsagsforhold mellem serumtestosteron og prostatacancer?

Vores påstand kan forklare hvorfor serum Koncentration af testosteron viste sig ikke at være forbundet med risikoen for prostatakræft (Roddam, 2008). Siden vi viste i vores artikler (Gat Et al . 2008, 2009) ved væskemekanisk analyse af det funktionsdygtige venøse dræningssystem i det reproduktive system til mænd, at intraprostata FT hæves ca. 2 størrelsesordninger over det fysiologiske serumniveau, viser det sig, at serum androgenniveauer praktisk talt ikke er relevante for Klinisk vurdering af effekten af ​​ADT på intra-prostata androgenniveauer og dermed på sygdommens status. Det forklarer også hvorfor Lave serumniveauer af FT Fundet hos patienter behandlet med ADT, undertrykker ikke Androgenafhængig genekspression I prostatavævet (side, 2006). Den foreliggende undersøgelse forklarer også, hvorfor FT-niveauer i prostatavæv under ADT er tilstrækkelige til at aktivere androgenreceptorer til trods for medicinsk kastration (Side, 2006; Mostaghel, 2007).

Det kan også forstås, hvorfor eksogen testosteronudskiftningsterapi ikke påvirker prostatisk væv eller dets mikro-miljø negativt (Marks, 2006). Alle disse fænomener kan forklares ved vores resultater - at serumkoncentrationen, der kommer via prostataarterien, er ubetydelig i forhold til den ankomne koncentration, patologisk via "bagdøren" (det svækkede testikel-prostatiske dræningssystem) som beskrevet ovenfor.

Androgen i ekstrem høj koncentration når prostatakirtlen via de svækkede testikulære og prostata dræningssystemer

I vores studier viser vi årsagssammenhængen mellem testosteron og udviklingen af ​​prostatacancer. Huggins og Hodges var korrekte, da de hævdede i 1941, at testosteron er årsagen til prostatakræft. Imidlertid er det ægte 'genotoksiske' testosteron ikke det fysiologiske serum Testosteron, der når prostata via prostataarterien. Snarere er årsagen det frie testosteron i høje koncentrationer, der når prostata via "bagdøren" gennem testikel- og prostata venøse dræningssystemer på grund af defekte envejsventiler i det testulære venøse dræningssystem, som vi har beskrevet ovenfor, en Fænomen, der stiger hurtigt med alderen.

Om fænomenet castration resistent prostatacancer (CRPC)

Androgen deprivation terapi (ADT) er i første omgang effektiv til behandling af PCa. Imidlertid begynder næsten prostatacancercellerne at proliferere hurtigere og aggressivt og blive androgenafhængige (Chen, 2004; Issacs, 2004; Feldman, 2001), hvilket gør ADT ineffektivt. Hvordan sker dette?

FT ankommer via afløbssystemet er en biologisk faktor til udvikling af PCa. De indledende mutantcellelinjer vil sandsynligvis være følsomme for høje androgenkoncentrationer, og celler af denne type, der når den systemiske cirkulation (hvor koncentrationen er ca. 130 gange lavere), som kan producere metastaser, vil sandsynligvis ikke overleve. Dette ville forklare hvorfor Sygdommens fremskridt er meget langsomt .

Inde i prostata, under de ovenfor beskrevne betingelser for ekstremt høj koncentration af FT, sjældent og tilfældigt kan en mutant cancerøs celle til sidst fremkomme, der kan overleve i et lavere androgen-miljø. Hvis den når blodbanen, kan den implanteres med succes og producere en levedygtig metastase.

Vigtigt er, at FT, der når prostata via "bagdøren", ved at omgå den systemiske cirkulation, ikke påvises i det perifere blod; Derfor afspejler de målte serum androgenniveauer ikke virkeligheden af ​​intraprostatisk androgen-miljø.

Når ADT påbegyndes, regnes tumorerne, som består af androgenfølsomme celler, som havde prolifereret før indledning af behandling, tilbage under ADT, da de ikke kan overleve ved det lavere niveau af FT. Men på samme tid inden for prostatakirtlen opstår der et andet scenario. Under ADT falder FT niveauerne via "bagdøren" fra 130 gange til kun fem gange det fysiologiske niveau (på grund af ADT som forklaret ovenfor). Resultatet er en vedvarende overvældende stress på cellekernerne forårsaget af forhøjede koncentrationer af FT, der når prostata direkte fra testiklerne. Disse kan beregnes til at være fire gange over fysiologisk, på trods af ADT.

Disse betingelser øger udvælgelsestrykket for udviklingen af ​​cellelinjer, der bliver progressivt mere resistente over for faldende niveauer af androgen, det vil sige mindre afhængig af ekstracellulært androgen til overlevelse og proliferation.

Vi kan således gøre følgende påstande: ADT reducerer faktisk den systemiske FT-koncentration bemærkelsesværdigt. Imidlertid er reduktionen af ​​intra-prostatisk FT begrænset, med FT niveauer reduceret til "kun" 4-5 gange normalt (i stedet for ca. 130 gange normalt). Derfor kan ADT paradoksalt nok og i modsætning til dets mål accelerere udviklingen af ​​flere "aggressive" prostatacancerceller med tiden. Ovennævnte begrundelse kan forklare mekanismen, hvorved ADT faktisk kan forkorte Tiden til progression af sygdommen, som det faktisk blev demonstreret i en nylig offentliggjort undersøgelse (Ross, 2008).

Det er yderst vigtigt at vide, at mens ADT reducerer serum androgenet til kastrerede niveauer, falder den intra prostatiske FT-niveau kun 4-5 gange over fysiologiske serumniveauer. Således er der skabt et større selektionstryk for PCa-celler, der er eksterne androgenafhængige.

I forbindelse med cellulært 'naturligt valg' (i analogi med Charles Darwins kamp for eksistensen af ​​organismer og arter), vil vi foreslå, at der er en øget sandsynlighed for, at meget aggressive mutantcancerceller produceres inde i prostata efter initiering af ADT. Det er således logisk at påstå, at disse potentielt ondartede aggressive populationer under ADT kunne fremstå tidligere end udviklet uden ADT (Ross Et al ., 2008).

En af disse mutationer kunne producere en bestemt overlevelsesfordel, herunder evnen til at producere sit eget fri testosteron, som det har vist sig i en nylig undersøgelse (Locke Et al ., 2008). En sådan fordelagtig mutation til fremstilling af FT er fuldstændig mulig, da disse celler, som enhver somatisk celle i den mandlige krop, har den genetiske information, der er nødvendig for at producere FT. Hvis en ny mutantcelle produceres tilfældigt (en produktionsproces som beskrevet ovenfor) uden repressorerne af FT-syntese, producerer denne celle FT alene.

På denne måde kan prostatacancerceller blive virkelig uafhængige af ekstrinsisk androgen. Disse mutanter kan simpelthen give deres egne androgener til overlevelse og proliferation. På det tidspunkt vil disse mutante celler proliferere fortrinsvis og dominere en ny PCa-cellepopulation (Darwin).

'Mulighedsvinduet' for at eliminere PCa

Da der er et begrænset tidsrum til behandling, foreslår vi, at intraprostatiske kræftceller udryddes før de udvikler AIPC, mens de stadig afhænger af den højeste koncentration af FT (og selvfølgelig inden de udvikler metastaser og AIPC). Så vi foreslår, at den første behandlingslinie skal være i lokal prostatakræft og rettet mod problemets oprindelse - strømmen af ​​FT via afløbssystemet. I lyset af ovenstående overvejelser vil vi foreslå, at brugen af ​​ADT kun bør være en anden fase terapi efter eliminering af tilbagestrømning til prostata via "bagdøren". Eliminering af venøs tilbagestrømning i prostata bør udføres så tidligt som muligt for at forhindre muligheden for, at prostatacancerceller med mutationelt erhvervet kapacitet til at producere FT alene produceres.

Foreslået behandling:

Super-selektiv intraProstatisk Androgen Deprivation Therapy (SPAD)

Afledt af disse observationer, ville den mest effektive behandling være at behandle den egentlige årsag - eliminere retrograd backflow fra testiklerne til prostata. Dette kan opnås ved okklusion af bilaterale ISV'er, herunder netværket af små vertikalt orienterede venøse bypasser og retroperitoneale sikkerhedsåre, som næsten altid er forbundet med de forringede ISV'er. Da det samme patologiske hydrostatiske tryk udbredes i hver af disse sikkerhedsveer, som i de større største ISV'er, skal alle disse collaterals også behandles.

Teknikken til perkutan transvenøs varicocelebehandling var en teknik, der oprindeligt blev udviklet af Kunnen [Kunnen og Comhaire, 1992] til behandling af varicocele hos mandløs infertilitet og for nylig blevet modificeret som Gat Goren-teknikken til behandling af nedsat venøs dræningsapparat hos hanen Reproduktive system. Denne behandlingsteknik til prostata kan beskrives som Super-selektiv Intraprostatisk Androgen Deprivation Therapy [Gat og Gornish, 2006]

I resumé:

(1) Prostatacancer kan udvikle sig som følge af ekstrem intraprostatisk koncentration af frit testosteron. Dette sker på grund af den progressive fysiske forringelse og ødelæggelse af envejsventilerne i ISV'erne, der vokser hurtigt med alderen, og som fremkalder patologisk højt hydrostatisk tryk i det testikulære venøs dræningssystem. Som følge heraf omdannes testikel venøst ​​blod direkte til prostata ved abnorm retrograd tilbagestrømning med sin for høj koncentration af FT, omgåelse af den systemiske cirkulation og uopdaget i det perifere blod.

(2) Eliminering af det patologiske hydrostatiske tryk i de testulære venøse dræningssystemer ved okklusion af de funktionssvigtige ISV'er, herunder alle de tilknyttede venøse bypasser og retroperitoneale collaterals forhindrer tilbagestrømningen af ​​FT-rig blod til prostata og kan være effektiv til at udrydde lokaliseret PCa celler i de tidlige stadier af deres udvikling.

(3) Forståelse af grundlaget for den kendte virkning af intraprostatisk FT på udviklingen af ​​prostatacancercellepopulationen giver os anledning til at foreslå, at der er et begrænset vindue med mulighed for effektivt at behandle prostatacancer. ADT alene kan imødegå de foreslåede effektive behandlingsforanstaltninger.

(4) Huggins og Hodges var korrekte, da de hævdede i 1941, at testosteron er årsagen til prostatakræft. Det er dog ikke det Serum testosteron Niveau, der når prostata fysiologisk via den prostatiske arterie, der påvirker kirtlen. Snarere er årsagen Gratis testosteron I høje koncentrationer, der når prostata via "bagdøren" (venøs dræningssystem) på grund af nedsættelsen i det testikulære venøs dræningssystem, som vi har studeret og beskrevet ovenfor.

1 , Og M. Gornish, MD 1 som en del af Ud over det abstrakte På UroToday.com. Dette initiativ tilbyder en metode til udgivelse til det faglige urologi samfund. Forfattere får mulighed for at udvide om omstændighederne, begrænsningerne osv... af deres forskning ved at henvise til den offentliggjorte abstrakt.

1 . Mayanei Hayeshua Medical Center og Condensed Matter Physics, Weizmann Institute of Science, Israel

UroToday - Den eneste urologi hjemmeside med originalt indhold UroToday , gå til: www.urotoday.com

Copyright © 2009 - UroToday

Uprooting the Leading Causes of Death (Video Medicinsk Og Professionel 2023).

Afsnit Spørgsmål På Medicin: Menneskets sundhed