Brystkræft: studie identificerer en molekylær mekanisme for lægemiddelresistens i er + tumorer


Brystkræft: studie identificerer en molekylær mekanisme for lægemiddelresistens i er + tumorer

De fleste brystkræftformer er østrogenreceptor-positive og behandles ofte med anti-østrogenlægemidler, såsom tamoxifen. Modstand mod hormonterapien udvikler sig dog i et stort antal patienter og efterlader dem få muligheder. Nu afslører ny forskning en molekylær forklaring på denne type stofresistens og kan føre til nye terapier og bedre behandlingsbeslutninger for østrogen-drevne brysttumorer.

Forskere håber, at deres opdagelse vil føre til nye behandlinger, der overvinder lægemiddelresistens i ER + brystkræft.

En rapport om resultaterne - af et hold, der omfatter forskere fra The Scripps Research Institute (TSRI) i Jupiter, FL - er offentliggjort i tidsskriftet Molecular Cell .

Omkring 80 procent af brystkræftene er østrogenreceptorpositive (ER +) - det vil sige, at tumorvækst styres af hormonet østrogen.

Et hormon er et signalmolekyle, der ændrer celler og organers aktivitet.

Tumoren vokser, fordi brystkræftcellerne indeholder proteiner kaldet østrogenreceptorer, der bliver aktive, når østrogenmolekyler vedhæfter dem.

Når de er aktiveret, ændrer østrogenreceptorerne på tumorceller ekspressionen af ​​gener, som stimulerer cellevækst.

Østrogen-positive brystkræft behandles ofte med lægemidler, der undertrykker østrogenreceptoraktivitet.

Desværre udvikler et stort antal patienter til sidst modstand mod disse behandlinger, hvilket efterlader dem med få alternativer.

Cytokiner ændrer strukturen af ​​østrogenreceptor

I de senere år har mange forskere arbejdet på at forstå de underliggende mekanismer for modstand mod hormonbehandling i brystkræft. En af deres vigtigste opdagelser er, at molekylærbiologien er meget kompleks og forskelligartet.

Den nye undersøgelse vedrører to cytokiner, eller små signalproteiner, kaldet interleukin 1 beta (IL1β) og tumor nekrosefaktor alfa (TNFa).

Disse proinflammatoriske immunsystemmolekyler antages at være involveret i spredningen af ​​stofresistente tumorer, men de underliggende mekanismer har været noget af et mysterium.

Holdet fandt, at IL1β og TNFα skifter veje, som ændrer strukturen af ​​østrogenreceptoren på brystcancercellerne.

Denne ændring synes at være årsagen til, at tumoren udvikler resistens over for anti-østrogen-lægemidlet tamoxifen, som Kendall Nettles, en af ​​studielederne og lektor ved TSRI, forklarer:

"Cytokiner ændrer østrogenreceptorens form, og den ændring forstyrrer tamoxifens inhiberende virkninger og fører til resistens mod stoffer."

Ny rolle for inflammationsmolekyler i brystkræftceller

Til deres undersøgelse anvendte Prof. Nettles og kolleger en kombination af cellulære, genomiske, biokemiske og strukturelle værktøjer til at undersøge interaktionen mellem cytokinerne og østrogenreceptoren.

De fandt ud af, at måden molekylerne interfererer med østrogenreceptoren er tilstrækkelig til at stimulere brystcancercellerne til at vokse - selv uden østrogen, hvilket er hvad der sker, når tumorer i første omgang behandles med antiøstrogenlægemidler som tamoxifen.

Holdet opdagede også, at cytokinerne ikke blot underminerede vækstfremmende virkninger af tamoxifen, men deres aktivering af østrogenreceptoren tilskyndede også en velundersøgt type human brystcancercelle kendt som MCF-7 til at blive mere invasiv.

Endelig frembragte forskerne ved hjælp af røntgenkrystallografi producerede snapshots på atomniveau af hvordan østrogenreceptorstrukturen ændrede sig under påvirkning af cytokinesignalerne og gav værdifulde spor om, hvordan de kunne blokere.

Prof. Nettles siger, at han og hans kolleger mener, at det er muligt at udvikle nye hormonterapier, der omprogrammerer immunsystemet, så det ikke ændrer strukturen af ​​østrogenreceptoren i første omgang.

De foreslår også - fra hvad de kan se på deres atombilleder - at den samme mekanisme kan være ansvarlig for kørselsresistens over for kræftmedikamenter, der målretter mod receptorer som Her2Neu og andre vækstfremmende stoffer.

Disse resultater ændrer vores forståelse af de biologiske virkninger af proinflammatoriske cytokiner i brystkræftceller."

Prof. Kendall Nettles

Lær hvordan nanodeliveri af et nyt lægemiddel viser løfte i behandlingen af ​​triple-negativ brystkræft.

Medical Cannabis and Its Impact on Human Health a Cannabis Documentary 1 (Video Medicinsk Og Professionel 2022).

Afsnit Spørgsmål På Medicin: Kvinder sundhed