Misforståelse af, at et bestemt protein i tuberkulose sandsynligvis vil være afgørende for bakteriens overlevelse, screenede Johns Hopkins-forskere 175.000 små kemiske forbindelser og identificerede en potent klasse af forbindelser, der selektivt forsinker dette proteins aktivitet og i et reagensglas blokerer TB-vækst, Hvilket viser, at proteinet faktisk er et sårbart mål.

Denne klasse af kemiske forbindelser angriber TB ved at hæmme methioninaminopeptidase (MetAP), et essentielt enzym, der findes i organismer, der spænder fra bakterier til mennesker, og det har klart været bevaret i hele evolutionen på grund af dets vigtige opgave at sikre korrekt fremstilling af proteiner.

"De MetAP-hæmmere, vi opdagede, er hits eller fører i den forstand, at de giver et rammeprogram et udgangspunkt for den fremtidige udvikling af et anti-TB-lægemiddel", siger Jun O. Liu, Ph.D., professor i farmakologi og molekylær Videnskaber, Johns Hopkins University School of Medicine.

Forskningen vises i den 29. januar udgave af Kemi og biologi .

Forskerne advarer om, at selv om MetAP-hæmmerne forhindrer TB-vækst i reagensglas, har de en lang vej at gå, før de erklæres sikre og effektive til behandling af TB-patienter. For at forstå, hvordan MetAP-hæmmerne virker, foreslår Liu at tænke på proteiner som en perlerør foldet i unikke 3-D-former, hvor hver perle repræsenterer en proteinbyggesten eller aminosyre. Alligevel er den første perle eller aminosyre i hver streng, hvad enten det er humant eller bakterielt protein, en methionin. Metionin skal i sidste ende fjernes for at proteinet skal modnes og foldes korrekt. Dens fjernelse er jobbet af enzymer kaldet methionin aminopeptidaser eller MetAPs.

"Hvis du slår dette enzym ud i TB-bakterier, vil bakterierne ikke overleve," siger Liu. "Vi forventede, at det ville ske og bekræftede det ved at manipulere, hvor meget enzym der udtrykkes for at se, hvad der sker med bakteriens følsomhed, når inhibitorer Er til stede."

Hvad overraskede teamet, var imidlertid at finde en stærk klasse af forbindelser (kaldet 2,3-dichlor-1, 4-naphthoquinon), der hæmmer dette enzym. Denne opdagelse involverede brugen af ​​storskala, high-throughput screening af 175.000 forbindelser og måling af potenser af et dusin relaterede hits mod enzymet.

Teamets endelige forsøg var at teste MetAP-hæmmerne på TB-bakterier i kultur for at se, om det havde nogen virkning på bakterievæksten.

"At dømme af styrke, vil en MetAP-hæmmer alene nok ikke udslette TB," siger Liu. "TB er så svært at behandle, at standardterapi indebærer en cocktail af flere lægemidler, ingen enkelt forbindelse er stærk nok. Vores håb er, at En dag vil en inhibitor af MetAP blive en ny komponent til forbedring af den eksisterende behandling."

Denne undersøgelse blev finansieret af National Institutes of Health.

Foruden Liu er forfatterne af dette dokument Omonike Olaleye, Tirumalai R. Raghunand, Shridhar Bhat, Sandeep Tyagi, Gyanu Lamichhane, Peihua Gu, Jiangbing Zhou, Ying Zhang, Jacques Grosset og William R. Bishai, alle Johns Hopkins.

Kilde: Johns Hopkins Medicine

Trump angriber bilbranchen på en ny måde (Video Medicinsk Og Professionel 2024).