Hvorfor er forskere omdefinere alzheimers sygdom?


Hvorfor er forskere omdefinere alzheimers sygdom?

Genetiske faktorer tillader forskere at identificere nye varianter, der øger en persons risiko for Alzheimers sygdom.

Alzheimers sygdom er en progressiv neurodegenerativ lidelse, menes at være forårsaget af opbygning af proteiner i hjernen. Men der er stigende tegn på, at forskellige biologiske processer er kernen i sygdommen, idet forskerne får en anden tilgang til mulige terapier.

På en plenarmøde, der blev afholdt på Alzheimers Association International Conference (AAIC) 2017, afholdt i London, Det Forenede Kongerige, Julie Williams, Ph.D. - en professor i Division of Psychological Medicine og Clinical Neurosciences ved Cardiff University i USA - udfordret de traditionelle synspunkter på Alzheimers sygdom ved at sige, at "immunitet spiller en vigtig rolle" i sygdommen.

Alzheimers sygdom er den sjette største dødsårsag i USA, der påvirker mere end 5 millioner voksne i landet.

Den traditionelle opfattelse er, at proteiner ophobes i patienternes hjerner, hvilket fører til neuronal død. De skyldige er amyloid beta peptidet og tau proteinet.

Amyloid beta fremstilles, når en kort del af amyloidprecursorproteinet (APP) afbrydes. Funktionen af ​​peptidet i normal hjernefunktion er ikke kendt, men nogle beviser peger mod en rolle i neuroner. I Alzheimers sygdom akkumulerer amyloid beta i plaques i mellemrummet mellem neuroner.

Tau er et strukturelt protein, der er vigtigt for neuronal funktion. Men i Alzheimers virker tau ikke korrekt og akkumuleres i tangles i neuroner. Hvordan dette bidrager til celledød er ukendt, men der er nye beviser for, at unormal tau-behandling kan medføre toksiske virkninger.

Hvordan udfordrer videnskabsmænd den traditionelle opfattelse af, at abnorm proteinopbygning i hjernen skyldes neurodegenerationen set i Alzheimers sygdom?

Fælles indsats for at identificere nye genetiske varianter

Indtil 2009 var kun fire gener kendt for at være forbundet med Alzheimers sygdom. Mutationer i tre af disse - APP, presenilin 1 og presenilin 2 - forårsager den arvede form af Alzheimers. Dette udvikler typisk tidligt i livet mellem 30 og 50 år. Det er også kendt som Alzheimers sygdom, der begynder tidligt.

Mindre end 1 procent af Alzheimers sygdomspatienter har denne arvede form af tilstanden, hvor en overproduktion eller unormal foldning af amyloid beta i hjernen kan observeres.

De fleste patienter har den sporadiske form for Alzheimers. På trods af det faktum, at mutationer i apolipoprotein E genet (APOE) var kendt for at være involveret i følsomhed og tidligere alder af udbrud, har kun en delmængde af patienter varianten forbundet med sygdommen.

Forudsigelse af en persons risiko for at udvikle sygdommen med nøjagtighed er derfor en udfordring. I mange år var der en alvorlig mangel på fremskridt inden for forskning med det formål at fastslå de underliggende årsager til modtagelighed.

I dag ved vi, at sporadisk Alzheimers sygdom har en stor genetisk komponent, hvor arveligheden ligger i området fra 58 til 79 procent. Det betyder, at andre genetiske varianter skal involveres.

Fremskridt inden for genetik og teknologi førte til et gennembrud i 2009, der så Prof. Williams og andre forskere identificere tre nye gener forbundet med Alzheimers sygdom ved hjælp af genom-bred associeringsundersøgelser (GWAS).

Prof. Williams fortalte publikum på AAIC, at det meget hurtigt blev klart, at fremtidige opdagelser ved hjælp af denne type genetisk analyse ville være afhængige af, at data fra et stort antal patienter var tilgængelige. For hende ville den eneste måde at opnå dette være at samarbejde med andre hold rundt om i verden.

På AAIC i 2010, der blev afholdt i Hawaii, blev den internationale genomik af Alzheimers Project (IGAP) født. IGAP er et samarbejde mellem fire store forskningskonsortier, ledet af prof. Williams og andre forskere i USA og Europa.

IGAP forskere og andre forskere har nu identificeret 30 gener og genetiske steder på tværs af det menneskelige genom, der involverer en persons modtagelighed for Alzheimers. Men hvad kan forskere gøre med denne nye genetiske information?

Identifikation af personer i fare

I en undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Neurobiologi af aldring I 2017 brugte prof. Williams hold deres viden om følsomhedsgener for at teste, hvor præcist de kunne forudsige en persons risiko for Alzheimers sygdom.

Ved at bruge data fra 17.000 Alzheimers patienter og 37.000 kontroller og se på 87.583 mutationer, var de i stand til at identificere tilstanden med en nøjagtighed på 74,5 procent.

Prof. Williams forklarede, at de "nu kunne forudsige en hel del af risikoen for AD [Alzheimers sygdom], og det er bedre end at se på APOE."

"Vi har andre gener, der er beskyttende og risikovarianter," tilføjede hun. Hendes hold kan bruge disse til at generere risikospredningsresultater. At kende en persons risikoniveau kan hjælpe med at identificere, hvem der vil få mest ud af de tidlige indgreb.

Men forskere forstår stadig ikke fuldt ud, hvad der forårsager sygdommen. Kan disse nye genetiske fund hjælpe?

Fra modtagelighed for sygdomsmekanisme

I stedet for at se på hvert af modtagelsesgenerne isoleret, er Prof. Williams og hendes hold interesseret i de veje, som disse gener er involveret i.

Den stærkeste forening, de har kunnet identificere, har været immunforløbet. Andre cellulære processer er også impliceret i en vis grad, herunder kolesteroltransport og proteinfoldning.

"Vi finder meget få tegn på amyloid beta-produktion, der påvirker almindelig AD," sagde prof. Williams og tilføjede, at de fandt varianter, der påvirker amyloid beta-behandling og clearance.

Så kan amyloidopbygningen set hos Alzheimers patienter være mindre et problem med overskydende produktion og mere at gøre med andre processer?

Prof. Williams udfordrede publikum til at forestille sig et scenario, hvor der ikke var nogen historisk viden om de gener, der er involveret i amyloidbehandling, der er involveret i Alzheimers sygdom. "Alzheimers sygdom er mere af en autoinflammatorisk sygdom end noget andet," sagde professor Williams.

"Hvad vi ser med immunitet sker ret tidligt i sygdommen og måske en primær begivenhed der sker sammen med amyloid [akkumulering]," tilføjede hun. "Hvad vi skal gøre er at forstå mekanismer."

Holdets seneste opdagelse blev offentliggjort denne uge i Naturgenetik , Og det understøtter denne teori.

Denne undersøgelse, udført af IGAP-gruppen, identificerede to nye genetiske varianter, som giver Alzheimers sygdom risiko. Generne - phospholipase C gamma og B-3-domæne-indeholdende transkriptionsfaktor ABI3 - udtrykkes stærkt i mikroglialceller i hjernen, som er en del af immunsystemet.

Prof. Williams fortalte publikum, at forskere rundt om i verden nu studerer genetiske modeller for bedre at forstå, hvordan immunsystemet er involveret i neurodegenerationen set i Alzheimers.

Hvad der virkelig er vigtigt er, hvordan forskere sætter denne nye viden og omdefinering af betingelsen for at bruge.

Stier og narkotikamål

Prof. Williams forklarede, at forskere nu kan tage en mere global opfattelse af de veje, der er involveret i sygdommen. "Vi kan finde narkotika mål, der måske ikke er direkte relateret til generne," tilføjede hun.

Sir Simon Lovestone, en psykiater og professor i translationel neurovidenskab ved Oxfords universitet i U.K., gentog denne stemning i plenarmødet på AAIC, der straks fulgte Prof. Williamss tale.

Prof. Lovestons team brugte datasæt fra patienter over hele Storbritannien og Europa for at se på neurodegenerative sygdomme.

"Jeg ønsker at gøre en sag, at vi kan bruge disse data, virkelige data om verden, elektroniske patientdata, at vi kan fremskynde søgen efter stoffer i Alzheimers forskning," fortalte han publikum.

For at illustrere hans tilgang forklarede han, at ved at se på stort antal patienter og udføre GWAS-undersøgelser, kan hans hold identificere "veje forbundet med alle sygdomme".

Dette førte dem til at identificere fælles immunforsvar i forbindelse med Alzheimers sygdom, aldersrelateret makuladegeneration og diabetes.

Vigtigt fik det dem til at se på veje fremfor individuelle gener for at identificere punkter langs disse veje i laboratorieundersøgelser, der kan målrettes med stoffer.

Fremskridt inden for teknologi bevirker videnskabsfolk med forbedret viden om genetik, som understøtter Alzheimers sygdom, og hvilke molekylære veje er involveret i sygdomspatologien.

Hvordan denne viden hjælper patienter tilbage, men nye ideer styrker helt sikkert grænserne for Alzheimers forskning og udvikling af stoffer.

Genetic Engineering Will Change Everything Forever – CRISPR (Video Medicinsk Og Professionel 2022).

Afsnit Spørgsmål På Medicin: Sygdom