Ligesom mikroskopiske inchworms slår kræftceller væk fra tumorer for at rejse og bosætte sig andre steder i kroppen. Nu rapporterer forskere ved Weill Cornell Medical College i dagens onlineudgave af tidsskriftet Natur At nye anti-kræftmidler bryder ned den looping gang disse celler bruger til at migrere, stoppe dem i deres spor.

Mus implanteret med kræftceller og behandlet med makroketonet med lille molekyle levede et fuldt liv uden kræftspredning sammenlignet med kontroldyr, som alle døde af metastase. Når makroketon blev givet en uge efter, at kræftceller blev introduceret, blokerede det stadig mere end 80 procent af kræftmetastasen hos mus.

Disse resultater giver en meget opmuntrende retning for udvikling af en ny klasse af kræftmidler, den første til specifikt at stoppe kræftmetastase, siger undersøgelsens hovedforsker, Dr. Xin-Yun Huang, professor i Institut for Fysiologi og Biofysik ved Weill Cornell Medical College.

"Mere end 90 procent af kræftpatienterne dør fordi deres kræft har spredt sig, så vi desperat har brug for en måde at stoppe denne metastase på," siger Dr. Huang. "Denne undersøgelse giver et paradigmeskift i tænkning og muligvis en ny behandlingsretning."

Dr. Huang og hans forskerhold har arbejdet med makroketon siden 2003. Deres arbejde startede efter forskere i Japan isolerede et naturligt stof, der hedder migrastatin, udskilt af Streptomyces-bakterier, der er grundlaget for mange antibiotika. De japanske forskere bemærkede, at migrastatin havde en svag hæmmende virkning på tumorcellemigration.

Dr. Huang og samarbejdspartnere ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center fortsatte derefter med at bygge analoger af migrastatin - syntetiske og molekylært enklere versioner. "Efter mange ændringer lavede vi flere versioner, der var tusind gange mere potent end originalen, "Siger dr huang. I 2005 offentliggjorde de en undersøgelse, der viste, at flere af de nye versioner, herunder makroketon, stoppede cancercellemetastase hos forsøgsdyr, men de vidste ikke, hvordan agenten arbejdede.

I den nuværende undersøgelse afslørede forskerne mekanismen. De fandt ud af, at makroketon målretter et actin cytoskeletalprotein kendt som fascinært, der er kritisk for cellebevægelsen. For at en kræftcelle skal forlade en primær tumor, kombinerer fascin bundler actinfilamenter sig sammen med en tykk finger. Forkanten af ​​denne finger kryber frem og trækker langs bagsiden af ​​cellen. Celler kryber væk på samme måde som en inchworm bevæger sig.

Makroketon låses til individuel fascin, der forhindrer actinfibrene i at klæbe til hinanden og danner den skubberende forkant, siger Dr. Huang. Fordi individuelle actinfibre er for bløde, når de ikke samles sammen, kan cellen ikke bevæge sig.

De nye dyreforsøg detaljeret i undersøgelsen bekræftede makten af ​​makroketon. Midlet stoppede ikke kræftcellerne implanteret i dyrene fra at danne tumorer eller vokse, men det forhindrede fuldstændigt, at tumorceller spredte sammenlignet med kontroldyr, siger han. Selv når makroketon blev givet efter dannelse af tumorer, var de fleste kræftspredninger blokeret.

"Dette antyder for os, at en agent som makroketon kunne bruges til både at forhindre kræftspredning og også at behandle det," siger Dr. Huang. "Selvfølgelig, fordi det ikke har nogen virkning på væksten af ​​en primær tumor, så Lægemiddel ville skulle kombineres med andre anti-cancer-terapier, der virker på tumorcellevækst."

Det var også glædeligt at konstatere, at musene lidt få bivirkninger fra behandlingen, ifølge Dr. Huang. "Denne skønhed er, at fascin er overudtrykt i metastaserende tumorceller, men udtrykkes kun på et meget lavt niveau i normale epithelceller, Så en behandling, der angriber fascin, vil have relativt lille effekt på normale celler - i modsætning til traditionel kemoterapi, der angriber alle opdelte celler, "siger han.

Dr. Huang og hans kolleger rapporterede et andet nøglefund i samme naturpapir - på røntgenkrystalstrukturer af fascin og af komplekset af fascin og makroketon. De viste, hvordan makroketon blokerer aktiviteten af ​​fascin. Billederne viste præcist, hvordan makroketone nestles nemmere i en lomme af fascin, der påvirker den måde, hvorpå den regulerer actin filamentbundtning. "De molekylære snapshots giver en tilgang til rationelt lægemiddeldesign af andre molekyler, der hæmmer funktionen af ​​fascin, det terapeutiske mål", siger Dr. Huang.

Dette arbejde blev finansieret af US National Institutes of Health og Department of Defense.

Medforskere omfatter Dr. Lin Chen, Dr. Shengyu Yang og Dr. J. Jillian Zhang - hele Weill Cornell Medical College og Dr. Jean Jakoncic fra Brookhaven National Laboratory. Forfatterne erklærer ingen konkurrerende finansielle interesser.

Kilde: Weill Cornell Medical College

PolarBear White German Shepherd Puppies (Video Medicinsk Og Professionel 2023).