Tikker af cellet ur fremmer seismiske ændringer i kromatin landskab associeret med aldring


Tikker af cellet ur fremmer seismiske ændringer i kromatin landskab associeret med aldring

Ligesom katte har menneskelige celler et begrænset antal liv - når de deler et bestemt antal gange (heldigvis mere end ni) ændrer de form, sænker deres tempo og slutter op med at dele sig, et fænomen kaldet "cellulær senescence".

Biologer ved, at et cellet ur sammensat af strukturer ved kromosomenden kendt som telomerer registrerer hvor mange "liv" en celle har brugt. Hidtil har forskere endnu ikke defineret, hvordan klokken tikker signalerer tilgangen til cellulær glemsel.

I en undersøgelse offentliggjort i oktober 3, 2010, udgave af Naturstruktur og molekylærbiologi , Et team ledet af Jan Karlseder, Ph.D., ved Salk Institut for Biologiske Studier rapporterer, at som celler tæller ned til senescens og telomerer slides ned, deres DNA undergår massive ændringer i den måde, det er pakket. Disse ændringer vil sandsynligvis udløse det, vi kalder "aldring".

"Forud for denne undersøgelse vidste vi, at telomerer bliver kortere og kortere som en celle adskiller, og at når de når en kritisk længde, stopper cellerne at dele eller dø", siger Karlseder, lektor i Molecular and Cell Biology Laboratory. "Noget skal Oversæt det lokale signal ved kromosomendene til et stort signal felt gennem kernen. Men der var et stort hul i mellem."

Karlseder og postdoktor Roddy O'Sullivan, Ph.D., begyndte at lukke hullet ved at sammenligne niveauer af proteiner kaldet histoner i unge celler-celler, der havde opdelt 30 gange - med "sent middelalderen" celler, som havde delt 75 Gange og var på den nedadgående glide til senescence, som forekommer på 85 divisioner. Histonproteiner binder lineære DNA-tråde og komprimerer dem til nukleare komplekser, der kollektivt betegnes kromatin.

Karlseder og O'Sullivan fandt, at aldrende celler simpelthen lavede mindre histonprotein end små celler. "Vi var overraskede over at finde ud af, at histonindholdet faldt som celler i alderen", siger O'Sullivan, studiens første forfatter. "Disse proteiner er nødvendige i hele Genomet, og derfor vil enhver begivenhed, der forstyrrer denne produktionslinje, påvirke stabiliteten af ​​hele genomet."

Holdet foretog derefter udtømmende "time-lapse" sammenligninger af histoner i unge versus aldrende celler og bekræftede, at markante forskelle i overflod og variation af histoner var tydelige i hvert trin, da celler flyttede gennem celledeling.

O'Sullivan kalder "standard" histonmønsteret fremvist af unge celler "glad, sund kromatin." Derimod siger han, at aldrende celler ser ud til at undergå stress, da de duplikerer deres kromosomer som forberedelse til celledeling og har svært ved at genoprette et "sundt" kromatinmønster, når division er færdig.

Sammenligninger af histonmønstre i celler taget fra mennesker - en 9-versus en 92-årig dramatisk spejlet histontendenser ses i cellelinjer. "Disse nøgleforsøg tyder på, at det vi observerer i dyrkede celler i en laboratorieindstilling faktisk finder sted og Er relevant for aldring i en befolkning, "siger Karlseder.

Indledningen af ​​sygdomme, der er forbundet med aldring, såsom cancer, skyldes stort set DNA, eller genetisk skade. Men denne undersøgelse antyder, at aldring i sig selv er uendeligt kompleks: den progressive telomererforkortelse fremskynder kromosomal aldring ved at ændre måden generne forener med histoner, såkaldte "epigenetiske" ændringer. Hvordan DNA interagerer med histoner har enorm indflydelse på, om gener udtrykkes - derfor den nuværende intense interesse for forholdet mellem det epigenomiske landskab og sygdomsstaten.

Redningseksperimenter, hvor holdet kosmetisk forbedrede aldringsceller bekræftede, at signaler udsendt af eroderende telomerer kørte epigenetiske ændringer. Når aldrende celler blev konstrueret til at udtrykke telomerase, viste enzymet, som genopretter og udvider stubby-telomerer, de fornyede celler histonniveauer, der minder om "glad, sund kromatin" og en delvis tilbagevenden til en ungdommelig chromatinprofil.

Lader dig synke dine besparelser til ordninger for at forlenge dine telomerer. Pas på. "Bagsiden af ​​forlængende telomerer er, at du gør det muligt for celler at vokse i meget længere perioder og kan generere, hvad der kaldes" udødelige "celler," siger Karlseder. "Det kræver Du er et skridt tættere på udvikling af kræftceller."

Karlseder-laboratoriet har indtil nu for det meste fokuseret på interaktioner mellem telomerer og DNA-reparationsmekanismer. Dette papir skubber dem nu ind i epigenetikområdet. "Vi vil fortsætte med at undersøge epigenetiske ændringer i celler på forskellige tidspunkter," siger Karlseder. "Vi vil nu afgøre, om histonændringer følger en lineær proces, eller om de smutter ind, når vi alder."

Også medvirkende til dette arbejde var Stuart Schreiber, Ph.D., fra det brede institut for Harvard og MIT og Howard Hughes Medical Institute og hans postdoktor Stefan Kubicek, Ph.D.

Undersøgelsen blev finansieret af National Institutes of Health, George E. Hewitt Foundation for Medicinsk Forskning, og Ernst Schering Research Foundation og Den Europæiske Union.

Kilde: Salk Institut

SCP-610 The Flesh that Hates (all Documents and Logs) | Object Class Keter (Video Medicinsk Og Professionel 2019).

Afsnit Spørgsmål På Medicin: Pensionister