Hjernen er for evigt chatterende for sig selv, via elektriske impulser sendt langs dets hårdt kablede neuronale "Ethernet." Disse e-meddelelser oversættes til kemiske transmissions, hvilket muliggør kommunikation på tværs af den smalle kløft, der adskiller en neuron fra en anden eller mellem neuroner og deres målceller. Af de mange slags molekyler, der er involveret i dette livlige kemiske symposium, er acetylcholin blandt de mest kritiske, der udfører en række funktioner i det centrale og perifere nervesystem. Denne delikate kolinergiske design er dog meget sårbar. Det kan blive offer for utilsigtet eller forsætlig forgiftning af en klasse af forbindelser kendt som organophosphater - kemikalier findes i en række pesticider såvel som våbenformede nervemidler.

Nu har Tsafrir Mor, en biokemiker i Center for Infektionssygdomme og Vaccinologi ved Biodesign Institute ved Arizona State University, vist, at humant butyrylcholinesterase (BChE), et såkaldt bioscavenging molekyle, kan fremstilles syntetisk - fra planter. Endvidere har Mor og hans kolleger vist effektiviteten af ​​planteafledt BChE i beskyttelse mod både pesticid- og nervemiddelorganophosphatforgiftning.

Gruppens forskning, der for nylig blev rapporteret i Forsøg af National Academy of Science (PNAS), viser løfte ikke kun for at beskytte nervesystemet mod virkningerne af organophosphater, men også for at opnå en bedre forståelse af acetylcholin-relaterede sygdomme som Alzheimers demens og muligvis til brug mod overdosering og afhængighed af lægemidler, især kokain.

I udviklingslandene er uheldige pesticidforgiftninger almindelige. Organophosphatforbindelser er også den metode, der vælges for mange selvmord i fattige landbrugsregioner. Udviklingen af ​​langt mere dødelige organofosfater, der er konstrueret til at dræbe mennesker, er fortsat frafaldet, siden nazistiske Tyskland opfandt dem og modstandere fra den kolde krig, USA og Sovjetunionen raffinerede og lagrede disse agenter.

Efter Sovjetunionens sammenbrud har våbenformede organophosphatforgiftninger spredt, som i nogle tilfælde falder i hænderne på rogue stater eller terrororganisationer, da disse letale nervetoksiner er relativt nemme og billige at fremstille og opbevare. Truslen om et nerveagentangreb på civile, som sarinangreb i Tokyo-undergrundssystemet i 1995, begået af den religiøst motiverede gruppe Aum Shinrikyo, forbliver en chillende mulighed. Behovet for effektiv beskyttelse og behandling af organophosphatforgiftning er derfor et væsentligt problem for folkesundheden.

I øjeblikket indebærer klinisk behandling for eksponering for organofosfater brugen af ​​kemikalier som atropin, som kan redde liv og lindre akutte symptomer, men som undlader at behandle langsigtede neurologiske virkninger af sådan forgiftning, hvilket kan omfatte muskelsvaghed, anfald og kramper, permanent hjerne Defekter og sociale eller adfærdsmæssige symptomer.

Bioscavengers, Mor forklarer, fungerer som sentrere i kroppen, søger ud og binder med uønskede stoffer og neutraliserer eller ødelægger dem. De mest undersøgte bioscavengers er de to humane cholinesteraser - acetylcholinesterase (AChE), som produceres af neuroner i hjernen og BChE, som hovedsageligt produceres i leveren og cirkulerer i blodserum. Ud over deres rolle i at forsvare kroppen mod skadelige kemikalier udfører cholinesteraser en vital husholdningsfunktion, der opsamler acetylcholinmolekyler, når deres signalopgaver er færdige.

AChE er en nøgle enzym bioscavenger, der afbryder transmissionen af ​​nerveimpulser i hjernens cholinerge synapser og er også aktiv i det neuromuskulære kryds, hvor axonerne af motoneuroner ophører på muskelceller. Som Mor forklarer, "hver gang du bevæger en muskel, sker transmissionen via acetylcholin, som frigives ved enden af ​​nervecellen og optages af receptoren på musklen, hvilket forårsager en tilstrømning af ioner og sammentrækning af musklen celle." For at dette skal opnås på en koordineret måde, skal nerveimpulsen afbrydes næsten øjeblikkeligt. Dette er hvad kolinesteraser gør.

Mens andre neurotransmittere som serotonin elimineres gennem genoptagelse fjerner kolinesteraser molekyler af acetylcholin ved at hydrolyse dem. Hydrolyse er en kemisk reaktion, hvor et givet molekyle er opdelt i to dele ved tilsætning af et vandmolekyle. AChE er yderst effektiv i sin katalytiske aktivitet og nedbryder ca. 25.000 molekyler acetylcholin per sekund.

Uden et middel til hurtigt at slippe af med acetylcholinmolekyler, når de har udført deres signalarbejde, oversvømmer de nervesystemet og i tilstrækkelig mængde producerer neuromuskulær lammelse og ureguleret muskelkontraktion, hvilket forårsager dødsfald som følge af respiratorisk og hjertesvigt. Denne kendsgerning, Mor siger, gør systemet noget af en akilleshæl. Mange organismer gør brug af denne kolinerge matrix til både offensive og defensive formål. Planter producerer potente anti-cholinesteraser for at forsøge at modvirke urtlevende ved insekter, som i nogle tilfælde har udviklet mekanismer til at omgå sådanne forsvar.

Pattedyr og fugle har udviklet deres egne mekanismer til behandling af kolinesterase blokeringsmidler. Hos mennesker er et bestemt gen koder for BChE, en nært beslægtet analog af AChE, men en, som cirkulerer i blod, og venter på at skælme anti-cholinesterase molekyler som dem af organophosphatgift. Effektiviteten af ​​BChE i neutraliserende potentielt dødelige organophosphater har gjort det til en yderst attraktiv kandidat til beskyttelse mod virkningerne af pesticider eller nerveagenter samt afbødning af deres virkninger efter eksponering. Mens AChE forekommer i hjernen og derfor er vanskelig at erhverve, kan BChE let udvindes fra blod og lagres til fremtidig brug.

Problemet er dog at finde nok BChE. For at beskytte et par tusinde tropper på slagmarken mod nervermiddelforgiftning, ville hele nationens blodforsyning være påkrævet. Yderligere peger Mor på mange andre anvendelser inden for medicin, der ville gøre produktionen af ​​en stor lager af BChE yderst ønskelig. Udover mulig behandling af kolinerge lidelser kan BChE anvendes efter kirurgi for patienter, der mangler det naturligt forekommende enzym og derfor har svært ved at komme sig ud af virkningerne af anæstesi. Der er også tegn på, at BChE kan være nyttigt til behandling af akut overdosering af kokain og muligvis som profylaktisk, der ville eliminere kokainens euforiske virkninger, hvilket gør brugerne mindre tilbøjelige til at søge stoffet. Igen producerer udfordringen enzymet i tilstrækkelig mængde.

Løsningen Mor og hans gruppe er kommet med, er at bruge transgene tobaksplanter, modificeret til at syntetisere human BChE i deres blade. I en række eksperimenter skitseret i det nye papir var Mors gruppe i stand til at demonstrere en vellykket beskyttelse mod både pesticid og nerve agent organophosphatforgiftning i to dyremodeller. Holdet var også i stand til at forlænge halveringstiden for den planteafledte BChE, der mere nøjagtigt gentager persistensen i blodbanen af ​​naturligt forekommende BChE og derved forbedrer dets effektivitet. Dette blev opnået ved at dekorere den ydre del af enzymet med polyethylenglycol (PEG).

Mor understreger, at der er meget arbejde tilbage, før syntetisk BChE kan anvendes som en antidot mod nervemidler eller til andre kliniske formål. I øjeblikket virker den planteafledte BChE støkiometrisk, hvilket betyder, at et enzymets molekyle er nødvendigt for hvert anti-cholinesterasemolekyle at blive nedbrudt. Fremtidigt arbejde sigter mod at udvikle former for enzymet, som kan virke katalytisk mod organophosphater, hvilket ville gøre det muligt at en langt lavere effektiv dosis af BChE anvendes til at beskytte mod forgiftning eller til behandling efter eksponering.

Bemærkninger:

Dette arbejde blev finansieret delvist af National Institutes of Health CounterACT Program gennem National Institute of Neurological Disorders and Stroke under et konsortium tilskud til US Army Medical Research Institute for Chemical Defense og indgået til Dr. Mor under en samarbejdsaftale om forskning. Det er en fortsættelse af tidligere arbejde oprindeligt under støtte fra Forsvarsforskningsprojektets agentur (DARPA).

Ud over Dr. Mor's aftale med Biodesign Institute ved Arizona State University er han professor i Life Sciences.

* Geyer BC, * Kannan L, * Garnaud PE, Broomfield CA, Cadieux CL, * Cherni I, Hodgins SM, Kasten SA, * Kelley K, * Kilbourne J, Oliver ZP, Otto TC, * Puffenberger I, Reeves TE, * Robbins N, 2nd, * Woods RR, Soreq H, Lenz DE, Cerasoli DM, * Mor TS Planteafledt human butyrylcholinesterase, men ikke en hydrolyserende organofosforforbindelse, der beskytter gnavere mod nervemidler. Proc Natl Acad Sci U S A, I presse (tilgængelig online her).

* Nuværende eller tidligere medlemmer af Mor Lab på ASU.

Kilde: Arizona State University

Book 10 - The Hunchback of Notre Dame Audiobook by Victor Hugo (Chs 1-7) (Video Medicinsk Og Professionel 2024).