Der er nyt håb for mennesker med akut myelogen leukæmi (AML), en hurtigt voksende kræft i blodet og knoglemarv. Forskning ledet af Weill Cornell Medical College og offentliggjort i dag i onlineudgaven af ​​tidsskriftet Cancer Cell Afslører en overraskende og uventet kræftfremkaldende mekanisme. Undersøgerne opdagede, at nyligt identificerede mutante enzymer i AML skaber en kemisk gift for at forårsage leukæmi. Deres resultater burde vise sig nyttige til behandling af patienter ved at tilvejebringe et molekylært mål mod at udvikle nye lægemidler mod en delmængde af AML samt andre kræftformer.

AML er en af ​​de mest almindelige typer af leukæmi blandt voksne, med en anslået 12.300 nye tilfælde diagnosticeret i USA hvert år og 8.950 dødsfald, ifølge American Cancer Society. Mennesker med AML har unormale celler inde i deres knoglemarv, der hurtigt formidler, erstatter sunde blodlegemer i knoglemarven og fører til infektioner, blødninger og svær anæmi.

Den omfattende, internationale samarbejdsindsats undersøgte genomerne af 750 AML patienter fra USA og Europa for kemiske spor til bedre at forstå, hvordan leukæmi stammer fra normale knoglemarvsceller. Ved hjælp af beregningsværktøjer til at sigte gennem millioner af datapunkter, opdagede de en unik kemisk signatur i genomerne af patienter med mutationer i enten to enzymer kaldet IDH1 og IDH2, som forekommer hyppigt i AML.

Dr. Ari Melnick fra Weill Cornell Medical College og hans vigtigste medforfattere - herunder Dr. Craig B. Thompson, formand for Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) og Dr. Ross L. Levine, også af MSKCC - Opdagede denne kemiske signatur: en massiv ophobning af DNA-methylering, der får gener til at fungere unormalt, hvilket fører til AML. De fortsatte med at vise, at IDH1 og IDH2 mutationer genererer en "gift", der blokerer evnen hos en beskyttende faktor kaldet TET2 for at fjerne methyleringen fra genomet. Interessant nok viste forskerne også, at mange AML-patienter har mutationer, der inaktiverer TET2, og det medfører samme abnormale DNA-methyleringsvirkning som IDH1 og IDH2-mutationer.

"En af de store overraskelser ved denne undersøgelse var, at IDH1 og IDH2, som normalt er involveret i energimetabolisme og placeret langt væk fra DNA og uden for cellekernen, kunne blive subverted for at lave et stof, der forgifter genomet," siger Dr. Ari Melnick, studieens seniorforfatter og lektor i medicin og direktør for Raymond og Beverly Sackler Center for Biomedicinsk og Fysisk Videnskab ved Weill Cornell Medical College.

"Vores undersøgelse viser for første gang, at metaboliske enzymer ikke kun hjælper med at brænde tumorvæksten, men når de muteres, kan de også direkte" omskrive "de instruktioner, der styrer genomet, fortsætter Dr. Melnick. En vigtig konsekvens af dette arbejde er, at det forekommer teknisk muligt at skabe stoffer, der specifikt kan stoppe mutant IDH1 og IDH2 fra at gøre kræftfremkaldende gift. Sådanne inhibitorer har potentialet til fundamentalt at genetablere normal funktion for genomet og dermed bidrage til behandling af leukæmier. IDH1 er også ofte muteret i maligne hjernetumorer, hvilket tyder på, at den nuværende undersøgelse har brede implikationer for flere typer kræft.

"Disse opdagelser var kun mulige takket være samarbejdet mellem et stort team af forskere med ekspertise inden for forskellige discipliner fra hele verden", understreger Dr. Melnick "og takket være en usædvanlig alliance mellem multicenter kliniske forsøgsgrupper fra Europa og USA. Denne samarbejdsånd tillod indsamling og analyse af de massive genomiske datasæt, der kræves for at opnå disse opdagelser. Sammen med hinanden vil det være muligt at fremskynde opdagelsesfasen og udviklingen af ​​bedre behandlinger."

Undersøgelsens første forfattere er Dr. Maria Figueroa fra Weill Cornell Medical College, Dr. Omar A. Wahab fra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, hvoraf begge er instruktører i henholdsvis Melnick og Levine labs og Chao Liu, en Kandidatstuderende med Dr. Thompson. Yderligere bidragende forfattere til papiret omfattede Yushan Li, Weill Cornell Medical College; Neha Bhagwat, Jay Patel, Alan Shih og Martin S. Tallman, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Lucy A. Godley og Aparna Vasanthakumar, University of Chicago; Hugo F. Fernandez, Moffitt Cancer Center, Tampa, Fla.; Zhuoxin Sun, Harvard School of Public Health, Boston, Mass.; Kristy Wolniak, Northwestern University, Chicago, Ill.; Bob Lowenberg og Justine K. Peeters, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Holland; Sung E. Choe, Valeria R. Fantin og Wei Liu, Agios Pharmaceuticals, Cambridge, Mass., Og Elisabeth Paietta, Montefiore Medical Center-Nord Division, Bronx, NY Studiet blev finansieret og muliggjort af forskningsstøtte fra leukæmi og lymfom Samfund.

Kilde:

Raymond og Beverly Sackler Center for Biomedicinske og Fysiske Videnskaber

Weill Cornell Medical College

ZEITGEIST: MOVING FORWARD | OFFICIAL RELEASE | 2011 (Video Medicinsk Og Professionel 2025).