Behandling af prostatakræft: tumorvækst omdanner omkring drug therapy roadblocks


Behandling af prostatakræft: tumorvækst omdanner omkring drug therapy roadblocks

Når prostata kræft møder de vejspærringer, der er opstillet af konventionelle lægemidler, der målretter mod en hormonvej, der føder tumoren, viser den ofte sin listiness ved at omdirigere til en alternativ cellesignalbane ifølge en ny Cancer Cell undersøgelse. University of California Los Angeles (UCLA) forskere rapporterer en overraskende opdagelse om de to veje og foreslår at behandle begge som en måde at overvinde problemet med hormonablationsterapi modstand, som ofte resulterer i kræftspredning og død.

Kræft vækst afhænger af en kombination af faktorer. En af disse er tilstedeværelsen af ​​en stabil forsyning af "brændstof", og den anden er fraværet af en proces, der undertrykker deres vækst. Et eksempel på den førstnævnte er en form for væksthormon, og et eksempel på sidstnævnte er PTEN-tumor suppressor genet, som normalt stopper cellerne opdeling for hurtigt, men er muteret i kræft og holder op med at fungere ordentligt.

I prostata føder den mandlige hormon eller androgen "prostataceller" så længe de kan "docke" på dem, hvad enten de er sunde eller ondartede via deres androgenreceptorer.

En fælles måde at behandle prostatacancer på er at blokere for androgenreceptorens funktion og forhindre, at cirkulerende androgener interagerer med prostata cellerne. Men i mange tilfælde er effekten midlertidig, da modstand mod behandlingen udvikler sig. Disse er kendt som kastreringsresistente prostatacancer (CRPC'er).

En ting, vi ved, er, at PTEN-tumor suppressor-genet i 70-90 procent af CRPC'er er inaktiveret, men som forfatterne noterer i deres baggrundsoplysninger, er det helt sikkert, hvor tabet af PTEN-funktion er involveret i udviklingen af ​​CRPC'er, noget af Et mysterium.

Hvad denne undersøgelse viser, er, at når terapeutiske lægemidler målretter mod androgenreceptorerne, kompenserer kræften ved at aktivere en anden cellesignalvej, der fremmer proliferationen af ​​cancerceller med inaktiverede PTEN-gener:

"PTEN-tab undertrykker androgen-responsive genudtryk ved at modulere androgenreceptor (AR) transkriptionsfaktoraktivitet. Betinget deletion af Ar i epitelet fremmer proliferationen af ​​Pten null-cancerceller, i det mindste delvist ved at nedregulere det androgenresponsive gen Fkbp5 og Forebyggelse af PHLPP-medieret AKT-hæmning, "skriver de.

Kompensationsvejen er PI3K / AKT / mTOR-banen.

Seniorforfatter Dr. Hong Wu, professor i molekylær og medicinsk farmakologi og en forsker ved UCLAs Jonsson Cancer Center, fortalte pressen, at:

"Den mest betydningsfulde hjemlige besked fra denne undersøgelse er, at visse prostatacancer kan modstå androgen deprivationsterapi ved at aktivere en alternativ vej til at drive sin vækst."

"Vi fandt ud af, at disse to veje taler til hinanden, næsten som reguleringskredsløb og hjælper hinanden med at forsøge at dræbe kræften. Når vi undertrykker en af ​​disse veje, fodrer den i det væsentlige den anden," tilføjede hun.

Wu, som også udfører forskning på Eli og Edythe Broad Center for Regenerativ Medicin og Stamcelleforskning ved UCLA, sagde, at de var overrasket over deres opdagelse, da det gik imod konventionel wisdown om, hvordan PTEN negative og PTEN positive prostata celler opfører sig.

Hun forklarede, at de fleste teorier foreslår, at PTEN regulerer, hvordan androgenreceptorbanen opfører sig, men deres opdagelse antyder det modsatte.

De troede, at når PTEN blev inaktiveret, aktiverede denne androgenreceptorvejen, som igen driver kræftvæksten. Men hvad de fandt er, at hvis kræftceller mister deres PTEN-funktion, bliver de uafhængige af androgenreceptoraktivitet og stole på den anden PI3K-vej for deres overlevelse.

De fortsatte med at vise, at PTEN-tab undertrykker androgenreceptorens evne til at sende signaler, og dette fører til kræftcellerne ved hjælp af den anden signalvej, der har været i konstant kommunikation med den tidligere til overlevelse.

"Vores resultater identificerer PI3K og AR pathway crosstalk som en mekanisme for CRPC udvikling," skriver de.

Opdagelsen af ​​denne "crosstalk" er vigtig, siger Wu, fordi den omhandler en nøglemekanisme for kræftresistens. Nogle prostatacancer, der modstår hormonbehandling, kan reagere uventet, hvis du derefter trækker androgenbehandling, fordi det kunne stimulere PI3K-vejen som en alternativ drivkraft for kræftvækst.

Du er nødt til at ramme begge veje for at kontrollere kræftvæksten i disse typer af kræft, foreslår Wu.

Første forfatter Dr David J. Mulholland, en postdoktor i Wu's laboratorium, sagde, at disse resultater har vigtige konsekvenser for mænd med prostatakræft i sen fase, fordi det ofte udvikler modstand mod hormonablationsterapi.

Modstandsdygtighed over for terapi er årsagen til, at sygdommen spredes til andre steder, oftest knoglerne, og dramatisk reducerer chancerne for overlevelse.

Mulholland sagde resultaterne afslører en mekanisme, der kan forklare, hvorfor anti-androgenbehandling fejler hos nogle patienter. Deres kræftceller finder en vej rundt om lav androgenfunktionen ved at vende sig til den alternative overlevelsesrute.

"Det var et overraskende resultat at vise, at disse celler kunne fortsætte med at leve uden androgenreceptorsignaleringen. Kombination af lægemidler, der rammer begge veje, vil være langt mere effektive end at bruge et lægemiddel alene," tilføjede han.

Mens det meste af arbejdet i studiet blev udført hos mus, replikerede forskerne også resultaterne ved hjælp af prøver af humane prostatacancer taget fra patienter.

Wu sagde, at de fandt "lignende resultater i begge tilfælde".

"Den humane kræft kan opføre sig på samme måde som musemodellerne," tilføjede hun.

Med hensyn til fremtiden er klinisk afprøvning af nye typer af androgenreceptorhæmmere, der kan være mere effektive, allerede i gang, ligesom kliniske forsøg med lægemidler, som hæmmer PI3K-vejen.

UCLA udformer allerede forsøg, der vil kombinere de to typer lægemidler til behandling af prostatacancer.

I år tyder estimater på mere end 217.000 amerikanske mænd vil finde ud af, at de har prostatacancer, den mest almindelige kræft hos mænd, og af dem vil mere end 32.000 dø af det.

Midler fra National Institutes of Health, Department of Defense, Prostate Cancer Foundation, California Institute for Regenerative Medicine og Jean Perkins Foundation hjalp med at betale for studiet.

"PTEN's autonome rolle i regulering af Castration-resistent Prostate Cancer Growth."

David J. Mulholland, Linh M. Tran, Yunfeng Li, Houjian Cai, Ashkan Morim, Shunyou Wang, Seema Plaisier, Isla P. Garraway, Jiaoti Huang, Thomas G. Graeber og Hong Wu.

Cancer Cell 19 (6) s. 792 - 804; 14. juni 2011

DOI: 10.1016 / j.ccr.2011.05.006

Supplerende kilde: University of California - Los Angeles Health Sciences.

Pomegranate vs. Placebo for Prostate Cancer (Video Medicinsk Og Professionel 2021).

Afsnit Spørgsmål På Medicin: Menneskets sundhed