En anden genetisk clue til autisme: modsatte fejl har samme resultat


En anden genetisk clue til autisme: modsatte fejl har samme resultat

I de fleste tilfælde er autisme forårsaget af en kombination af genetiske faktorer, men nogle tilfælde, såsom Fragile X syndrom, en sjælden lidelse med autisme-lignende symptomer kan spores til en variation i et enkelt gen, der forårsager overproduktion af proteiner i hjernen Synapser, forbindelserne, der tillader hjerneceller eller neuroner at kommunikere med hinanden. Nu er en ny undersøgelse ledet af den samme MIT neuroscientist, der lavede denne opdagelse, konstateret, at tuberøs sklerose, en anden sjælden sygdom, der fører til autisme og intellektuel invaliditet, skyldes en funktionsfejl i den modsatte ende af spektret: underproduktion af de synaptiske proteiner.

Mark Bear, Picower Professor of Neuroscience og medlem af Picower Institute for Learning and Memory ved Massachusetts Institute of Technology (MIT), og kollegaer skriver om deres resultater i online november 23 udgave af Natur .

Det forekommer uoverskueligt, at underproduktion af synaptiske proteiner og overproduktion af de samme proteiner fører til samme lidelse, men det passer ind i ideen om, at autisme skyldes en lang række problemer med hjernens synapser, som Bear fortæller pressen i en udmelding:

"Det generelle koncept er, at passende hjernefunktion opstår inden for et meget smalt fysiologisk område, der er tæt vedligeholdt."

"Hvis du overskrider dette område i begge retninger, har du en forringelse, der kan manifestere som denne konstellation af symptomer, som meget ofte går sammen - autismespektrumforstyrrelse, intellektuel invaliditet og epilepsi," tilføjer han.

Undersøgelsen giver også en advarsel for lægemiddeludviklere, der fremstiller stoffer, der målretter mod autismens cellulære oprindelse: De skal skræddersyes til de enkelte patienter for at sikre, at de gør det bedre end skade.

Fase III forsøg med lægemidler til behandling af Fragile X syndrom er allerede i gang.

Rejsen, der førte Bear, til at studere autisme og Fragile X syndrom startede, da han undersøgte mGluR5, en receptor fundet på overfladen af ​​hjerneceller eller neuroner, der spiller en central rolle i at sende signaler mellem to neuroner, der kommunikerer over synapsen. Den neuron, der sender signalet, hedder det presynaptiske neuron, og neuronen, der modtager signalet, kaldes postsynaptisk neuron.

(For at sætte dette i kontekst, er det nøgternt at huske, at den menneskelige hjerne indeholder milliarder neuroner og trillioner synapser, at hver neuron kan forbinde til tusindvis af synapser, og at fra dette meget komplekse sammenkoblede signalsystem fremkommer hjernefunktionerne end kontrolhukommelse, Følelser, læring, bevægelse og sensing.)

Det præsynaptiske neuron sender et signal til postsynaptisk neuron ved at frigive glutamat, en neurotransmitter, der diffunderer over synapsen og binder til mGluR5-receptoren på postsynaptisk neuron. Når dette sker, udløser det produktionen af ​​nye synaptiske proteiner. Fragilt X-protein (FMRP) virker som en bremse på denne proteinsyntese, som Bear forklarer:

"Det passende niveau af proteinsyntese genereres af en balance mellem stimulering af mGluR5 og undertrykkelse af FMRP."

Tab af FMRP resulterer i overproduktion af synaptiske proteiner, hvilket fører til Fragile X syndrom og dets symptomer: anfald, autistisk adfærd og indlæringsvanskeligheder. Bear og andre har allerede konstateret, at blokering af mGluR5 hos mus kan reversere disse symptomer.

Herefter begyndte resarkerne at undre sig over, hvad der kunne ske, hvis mGluR5 var overaktiv: ville det medføre andre autisme-lignende syndromer? Det var da de vendte deres undersøgelse til tuberøs sklerose (TSC). Men de forventede ikke at finde det, de gjorde: hos mus med TSC har synapser for lidt protein, så når de blev behandlet med et lægemiddel, der hæmmer mGluR5, forbedrede de ikke. Men når de blev behandlet med et lægemiddel, der stimulerede det, gjorde de det.

Det ser ud til, at Fragile X og TSC er "spejlbilleder" af hinanden, siger Bear. Den ene er et tilfælde af for meget proteinsyntese, hvor blokering af mGluR5 reverserer symptomerne, men den anden er et tilfælde af for lidt proteinsyntese, og symptomer påfører kun stimulering af mGluR5.

I Natur Papir, konkluderer han og hans kolleger:

"Således forekommer normal synaptisk plasticitet og kognition inden for et optimalt område af metabotrop glutamat-receptor-medieret proteinsyntese, og afvigelser i begge retninger kan føre til fælles adfærdsmæssige forringelser."

Det store budskab i denne undersøgelse synes at være, at ikke alle tilfælde af, hvad der kan se ud som lignende autisme, svarer til den samme behandling.

"Denne undersøgelse identificerede en funktionel akse, og det vil være vigtigt at vide, hvor en patient ligger på denne akse for at udtænke den terapi, der vil være effektiv," siger Bear.

"Hvis du har en forstyrrelse af for lidt proteinsyntese, vil du ikke hæmme neurotransmitterreceptoren, der stimulerer proteinsyntese, og omvendt," tilføjer han.

På en måde er det ikke en overraskelse, fordi den ekko hvad vi nu ved om behandlinger for bipolar lidelse og skizofreni, der også har varieret oprindelse.

Bear siger, at de også gerne vil kunne fortsætte fra disse sjældne tilfælde af autisme, som måske svarer til 10% af tilfældene, for at hjælpe de andre 90% af personer med autisme af ukendt årsag.

Udvikling og godkendelse af stoffer, der blokerer eller stimulerer mGluR5, kan hjælpe forskere med at identificere, hvilke autistiske patienter der skal reagere på hvilke stoffer og hjælpe udviklingen af ​​biomarkører på et område, hvor der i øjeblikket ikke er gode test for at finde ud af hvilke genetiske markører patienterne har.

Melissa Ramocki, en assisterende professor i pædiatrisk neurologi ved Baylor College of Medicine, var ikke involveret i Bear's studie. Hun sagde at finde ud af, hvordan en given mutation opfører sig på molekyliveau, vil hjælpe med at skræddersy behandlingen til den enkelte patient, og undersøgelser som dette er meget vigtige i den henseende. De er "præcis den slags arbejde, der skal gøres for at forstå de molekylære mekanismer, fordi behandlingerne vil være så forskellige", siger hun.

I mellemtiden er Bjørn og hans team ser på hvad der sker med mGluR5 aktivitet i andre single-gen lidelser såsom Angelman syndrom og Rett Syndrom, og de forsøger også at identificere de detaljerede trin i mGluR5 synaptiske proteinsyntese vej.

Gary Yourofsky - The Excuses Speech, 2014 (Video Medicinsk Og Professionel 2019).

Afsnit Spørgsmål På Medicin: Psykiatri