Videnskabsmænd kort cancer patient's complete genome


Videnskabsmænd kort cancer patient's complete genome

Amerikanske forskere har kortlagt det komplette genom af en middelaldrende kvindelig kræftpatient, der døde af akut myelogen leukæmi; De afkodede 3 milliarder bits af hendes DNA og identificerede de gener, der var involveret i hendes sygdom, herunder 8 nye.

Undersøgelsen var arbejdet hos et stort team af forskere fra Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri og University of Washington, Seattle, Washington og offentliggøres i 6. november udgaven af ​​tidsskriftet Natur .

Akut myelogen leukæmi (AML) er en kræft i knoglemarven, der producerer nye blodlegemer, og det udvikler sig som følge af DNA-mutationer, der akkumuleres, når en person bliver ældre.

AML er den mest almindelige type leukæmi og forekommer hovedsageligt hos voksne over 60 år. Omkring 13.000 nye tilfælde af AML vil blive diagnosticeret i USA i år og 8.800 mennesker vil dø af det. Femårs overlevelsesraten er 21 procent ifølge det amerikanske kræftforening.

Men hvordan og hvorfor generne muterer i AML og hvordan det ændrede DNA forstyrrer de biologiske veje, der fører til ukontrolleret cellevækst, som i sidste ende bliver en kræfttumor, er stadig noget af et mysterium for videnskaben.

Seniorforfatter af studiet Dr Richard K. Wilson, som er direktør for Washington University's Genome Sequencing Center i St Louis, sagde:

"Vores arbejde demonstrerer kraften til sekventering af hele genomer for at opdage nye kræftrelaterede mutationer."

"En genomgående forståelse af kræft, som nu er muligt med hurtigere og billigere DNA-sekventeringsteknologi, er fundamentet for at udvikle mere effektive måder at diagnosticere og behandle kræft," tilføjede han.

Undersøgerne fandt 10 muterede sekvenser i DNA'et af patientens tumor, som syntes at være forbundet med AML. Otte af dem var sjældne og fundet i gener, der ikke tidligere var forbundet med sygdommen.

De fandt også, at 9 af mutationerne var i hver tumorcelle, mens den 10., en mutation i FLT3-genet, kun var i nogle af dem, hvilket tyder på, at dette var den sidste mutation at udvikle.

Tidligere undersøgelser har opdaget nogle fælles DNA-variationer, der kunne være relevante for AML-risiko, men det store bidrag fra denne undersøgelse er, at efterforskerne sigtede gennem 3 milliarder basepar, de enkelte kodestykker, der udgør de grundlæggende byggesten af ​​en persons genom, At finde de enkelte mutationer, der bidrog til patientens AML.

Dybest set hvad forskerne gjorde var en fuld side om side genomisk sammenligning af patientens normale celler DNA (taget fra en hudprøve) og hendes cancerceller DNA. Dette blev gjort, før patienten gennemgik kræftbehandling, som er kendt for at ændre DNA.

Denne type detaljeret genomisk sammenligning er aldrig blevet gjort før; Tidligere undersøgelser har lige kigget på kræftceller og sekventerede gener, der er kendt eller mistænkt for at være forbundet med kræft, hvilket betyder, at nøgle mutationer, især nye, kunne overses.

Som hovedforfatter dr Timothy Ley, som er en hæmatolog og Alan A og Edith L Wolff professor i medicin på Washington University School of Medicine, forklarede:

"Indtil nu har ingen sekventeret patientens genom til at finde alle de mutationer, der er unikke for den persons sygdom."

"Vi vidste ikke, hvad vi ville finde, men vi følte, at svarene på, hvorfor denne patient havde AML, skulle indlejres i hendes DNA," sagde Ley.

Genetiker og tidligere direktør for National Human Genome Research Institute, Dr. Francis Collins sagde, at i modsætning til tidligere undersøgelser, der havde "kigget under lygten", undersøgte forskerne på denne milepælstudie "hele vejen op".

"Denne præstation ligger i en ny æra med en omfattende forståelse af kræftens grundlæggende karakter og giver et stort løfte om udvikling af kraftfulde nye tilgange til diagnose, forebyggelse og behandling," sagde Collins.

Genetiske test udført før denne undersøgelse havde allerede fastslået, at patienten havde to mutationer, der vides at være almindelige i AML. Dette var en af ​​grundene til, at forskerne valgte at sekvensere sit genom.

Af de 2,7 millioner enkelt nukleotidvarianter i DNA fra både normale og tumorceller fandt de, at 98 procent af dem var ens, hvilket efterlod omkring 60.000 til at se nærmere på.

Ved hjælp af en blanding af sofistikeret software og analytiske værktøjer, som nogle udviklede netop til dette studie, så undersøgerne derefter på de dele af DNA'et, der udsteder instruktioner til fremstilling af proteiner og fundet hvilke i tumorprøven afvigede fra den normale prøve og opdagede 10 mutationer (Herunder to allerede kendt for at være involveret i AML).

De 8 nye mutationer indbefattede tre i gener, som normalt undertrykker væksten af ​​tumorceller, idet den ene er PTPRT-tyrosinphosphatasegenet, som undertiden findes muteret i tyktarmskræft.

En anden fire af de 8 nye gener synes at være dem, der fremmer kræftvækst, herunder en tilhørende en familie af gener, der er tændt i embryonale stamceller og kan spille en rolle i selvfornyelse af celler, som man mener er en Vigtige karakteristika for leukæmiceller, siger forskerne.

Og det resterende gen fra de 8 nye kan have bidraget til patientens modstand mod kemo, fordi det ser ud til at forstyrre leveringen af ​​stoffer ind i celler.

Undersøgerne analyserer stadig dele af patientens DNA, der ikke er kodet, og kan stadig finde andre mutationer, siger dr. Elaine Mardis, meddirektør for Genome Sequencing Center ved Washington University og medforfatter af undersøgelsen. Men som hun forklarede:

"Disse ikke-kodende mutations rolle vil være mere udfordrende for at belyse, fordi vi endnu ikke fuldt ud forstår funktionen af ​​denne del af genomet."

En anden interessant opdagelse i denne undersøgelse var, at når de sammenlignede de 8 nye mutationer fra denne patient med DNA fra tumorprøver fra 187 andre AML-patienter, var der ingen matches: med andre ord syntes de 8 mutationer at være unikke for denne patient. Wilson sagde dette foreslog:

"Der er en enorm mængde genetisk mangfoldighed i kræft, selv i denne ene sygdom."

"Der er sandsynligvis mange, mange måder at mutere et lille antal gener for at få det samme resultat, og vi kigger kun på toppen af ​​isbjerget med hensyn til at identificere kombinationerne af genetiske mutationer, der kan føre til AML," tilføjede Wilson.

En teori, som Wilson og kollegaerne arbejder på, er at mutationerne sker i rækkefølge, den første mutation forekommer, dette har en lille tendens til kræft, så en anden og så videre, der gradvist ophobes mange små tendenser mod kræft, indtil en "endelig Tippunkt, der får kræftcellerne til at blive farligere "nås, forklarede Ley.

Wilson, Ley og kollegaer er nu sekventerende af andre AML-patienter, og de håber også at udvide deres hele-genommetode til at undersøge bryst- og lungecancer.

"DNA-sekventering af et cytogenetisk normalt akut myeloid leukæmigenom."

Timothy J. Ley, Elaine R. Mardis, Li Ding, Bob Fulton, Michael D. McLellan, Ken Chen, David Dooling, Brian H. Dunford-Shore, Sean McGrath, Matthew Hickenbotham, Lisa Cook, Rachel Abbott, David E. Larson, Dan C. Koboldt, Craig Pohl, Scott Smith, Amy Hawkins, Scott Abbott, Devin Locke, LaDeana W. Hillier, Tracie Miner, Lucinda Fulton, Vincent Magrini, Todd Wylie, Jarret Glasscock, Joshua Conyers, Nathan Sander, Xiaoqi Shi, John R. Osborne, Patrick Minx, David Gordon, Asif Chinwalla, Yu Zhao, Rhonda E. Ries, Jacqueline E. Payton, Peter Westervelt, Michael H. Tomasson, Mark Watson, Jack Baty, Jennifer Ivanovich, Sharon Heath, William D. Shannon, Rakesh Nagarajan, Matthew J. Walter, Daniel C. Link, Timothy A. Graubert, John F. DiPersio og Richard K. Wilson.

Natur , Bind 456, nummer 7218, s. 66 - 72, offentliggjort online den 6. november 2008.

doi: 10.1038 / nature07485

Klik her for Abstrakt.

Kilder: Journal Abstract, Washington University Medical School.

Genetic Engineering Will Change Everything Forever – CRISPR (Video Medicinsk Og Professionel 2020).

Afsnit Spørgsmål På Medicin: Sygdom