Forskudt kræftmedicinsk levering bedre end alt sammen i gang


Forskudt kræftmedicinsk levering bedre end alt sammen i gang

Den kendsgerning, at behandling af kræftpatienter med flere lægemidler resulterer ofte i bedre resultater end en enkelt lægemiddelbehandling er længe kendt blandt lægevirksomheden. Men en MIT undersøgelse offentliggjort i maj 11 udgave af Celle Har netop demonstreret, at ordren og tidspunktet for administration af lægemidler også kan have en dramatisk indvirkning.

Undersøgelsen viste, at svimlende doser af erlotinib og doxorubicin, to godkendte lægemidler til behandling af kræft, resulterede i en dramatisk forbedring af at dræbe en bestemt malign type brystkræftceller. Forskningsleder Michael Yaffe, David H. Koch professor i biologi og biologisk teknik hos MIT samarbejder i øjeblikket med forskere fra Dana-Farber Cancer Institute for at gennemføre fremtidige kliniske forsøg med en forskudt lægemiddelbehandling med begge stoffer.

Forskerne koncentrerede deres undersøgelse om en tredobbelt negativ type brystcancerceller, dvs. cellerne har hverken overaktiv østrogen eller progesteron eller HER2-receptorer. Ca. 16% af brystkræftsager er triple-negative tumorer, som er langt mere aggressive sammenlignet med andre former for kræft og overvejende påvirker yngre kvinder.

Yaffe, som studerede de komplekse celle-signalveje, der styrer dynamikken i celler i næsten et årti, erklærer:

"For triple-negative brystkræftceller er der ingen god behandling. Standarden for pleje er kombinationskemoterapi, og selvom den har en god initial responsrate, udvikler et betydeligt antal patienter tilbagevendende kræft."

Yaffes forskning havde involveret undersøgelse af cellevækst, celledeling og celledød, da disse veje ofte bliver uberegnelige i kræftceller, hvilket forårsager cellevækst selv uden tilstedeværelse af nogen stimulus og ignorerende signaler, når de skal gennemgå cellemicid. Yaffe antydede, at svimlende lægemiddelinducerede ændringer i signalvejene kunne skifte en cancercelle til en mindre malign tilstand.

Han siger:

"Vores tidligere systembiologi-arbejde havde præget os for tanken om, at du potentielt kunne køre en celle fra en tilstand, hvor kun en brøkdel af tumorcellerne reagerede på kemoterapi i en tilstand, hvor mange af dem var lydhøre ved terapeutisk omskiftning af deres Signaleringsnetværk på en meget tidsafhængig måde."

Yaffe og hans kollega Michael Lee, en postdoc og førende forfatter af undersøgelsen, besluttede at undersøge, om kræftceller kunne følsomme over for DN-skadelige stoffer, som er grundlaget for de fleste kemoterapier, ved først at administrere et andet lægemiddel, der blokerer en af ​​de Uregelmæssige veje, som fremmer ukontrollabel cellevækst. De anvendte forskellige tidsplaner, der analyserede forskellige kombinationer af 10 DNA-skadelige stoffer sammen med ca. et dusin andre forskellige kræftfremkaldende inhibitorer.

Lee forklarer:

"Vi troede, at vi ville genprøve en række stoffer, som alle andre allerede havde testet, men vi ville lægge i rynker - som tidsforsinkelser - som af biologiske årsager syntes vi var vigtige. Jeg tror, ​​at hvis det ikke fungerede, ville vi have fået Meget tilbage, men vi var ret overbeviste om, at der var meget information, der blev efterladt på bordet af alle andre."

De bedste resultater fra alle kombinationer blev opnået ved forbehandling af erlotinib efterfulgt af doxorubicin, et almindeligt kemoterapeutisk middel. Erlotinib har været FDA godkendt til behandling af kræft i bugspytkirtel og nogle typer af lungekræft og virker ved at blokere epidermal vækstfaktor (EGF) receptoren, et protein, der findes på overfladen af ​​celler. Hvis EGF-receptoren er konstant aktiv, som i mange cancerceller, stimulerer den en signalvej, som fremmer ukontrolleret cellevækst og -afdeling.

De opdagede, at ved at administrere erlotinib mellem 4 og 48 timer før administration af doxorubicin, øgede kræftcelle død dramatisk. Op til 50% af triple-negative celler blev dræbt ved at forskyde doserne af de to lægemidler sammenlignet med 20%, når begge lægemidler blev administreret samtidigt. De opdagede, at forbehandling med erlotinib ramte omkring 2.000 gener, hvilket førte til nedlukning af veje involveret i ukontrolleret vækst.

Lee forklarer:

"I stedet for at se ud som denne klassiske triple-negative type tumor, som er meget aggressiv og hurtigt voksende og metastatisk, mister de deres tumorigenkvalitet og bliver en anden type tumor, der faktisk er ret unaggressiv og meget let at dræbe."

De fandt også, at doxorubicin blev mindre effektivt end et frittstående lægemiddel, hvis lægemidlet blev administreret i omvendt rækkefølge.

Behandlingen blev observeret at virke i kræftceller dyrket i en labskål, såvel som hos mus med tumorer. Når de først blev behandlet med erlotinib efterfulgt af docorubicin, viste resultaterne et fald i tumorer uden genvækst i eksperimentets 2 ugers varighed, i modsætning til kemoterapi alene eller begge lægemidler administreres samtidigt, da tumoren faldt oprindeligt men derefter voksede tilbage.

For at afsløre dynamikken i den øgede tumorkilling og til at identificere en biomarkør for lægemiddelrespons, brugte teamet en kombination af højmålinger og datamodellering. De observerede, at behandlingen viste sig at være mest effektiv i en delmængde af triple-negative brystkræftceller med de højeste niveauer af EGF-receptoraktivitet. Doktorer bør derfor kunne screene patienters tumorer for at fastslå hvilke patienter der potentielt vil have det bedste svar på denne nye behandling.

Ifølge Yaffe kunne begrebet svimlende lægemiddelbehandlinger for at opnå størst mulig effekt anvendes over en bred vifte af terapier. Holdet opdagede lignende forstærkninger ved tumorbedring ved forbehandling af HER2-positive brystcancerceller med en HER2-hæmmer, efterfulgt af et DNA-skadeligt stof og observerede også gode resultater med erlotinib og doxorubicin i nogle typer af lungekræft.

Lee siger:

"Narkotika vil være forskellige for hver kræftsag, men begrebet, at tidsforskudt hæmning vil være en stærk determinant for effektivitet, har været universelt sand. Det er bare et spørgsmål om at finde de rigtige kombinationer."

Yaffe siger, at opdagelsen også understreger betydningen af ​​systembiologi ved at studere kræft og konkluderer:

"Vores resultater illustrerer, hvordan systems engineering approaches til celle signaler kan have stor potentiel indvirkning på sygdomsbehandling."

SCP-507 Reluctant Dimension Hopper (Complete Document) | object class safe | Humanoid SCP (Video Medicinsk Og Professionel 2019).

Afsnit Spørgsmål På Medicin: Kvinder sundhed