Forskere ved Johns Hopkins University School of Medicine har opdaget, hvordan en hel klasse af almindeligt anvendte kemoterapidrug kan blokere kræftvækst. Deres resultater, rapporteret online på Forsøg af National Academy of Sciences Early Edition , Foreslår, at en undergruppe af kræftpatienter kan være særligt gavn af disse lægemidler.

Anthracyclin-klassen af ​​kemoterapeutika - doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin, epirubicin, idarubicin - er blevet brugt i fire årtier til behandling af mange kræftformer, herunder leukæmi, lymfom, sarkomer og carcinomer. Standardindgivelsesmetoden var at anvende den højeste Tolerabel dosis hvert par uger for at dræbe alle hurtigt voksende celler ved at forhindre dem i nøjagtigt at kopiere deres genetiske materiale.

"Men den sene Judah Folkman opdagede i 2000, at såkaldt metronomisk behandling, der giver patienter lavere doser af disse stoffer hyppigere, kan holde væksten i kræft væk ved at blokere dannelsen af ​​blodkar, men den præcise mekanisme, hvormed dette forekom, var ikke kendt, Siger Gregg L. Semenza, ph.d., ph.d.-direktør i det vaskulære program ved Johns Hopkins Institut for Cell Engineering og medlem af McKusick-Nathans Institut for Genetisk Medicin. "Nu har vi vist, hvordan det sker Og hvilke spillere der er involveret, hvilket kunne hjælpe med at forme fremtidige kliniske forsøg for patienter med visse typer kræftformer."

Semenza og hans team har længe studeret, hvordan den hypoxi-inducerbare faktor eller HIF-1 protein hjælper cellerne med at overleve under svage iltforhold. HIF-1 tænder gener, der vokser nye blodkar for at hjælpe ilt-sultede celler, som dem, der findes i hurtigt voksende solide tumorer, overlever.

For at søge efter stoffer, der kan forhindre ny blodkarvækst, testede holdet mere end 3.000 allerede FDA-godkendte stoffer i Johns Hopkins Drug Library for deres evne til at stoppe HIF-1-aktivitet. Ved hjælp af modificerede levercancerceller, der voksede i lavt ilt, behandlede holdet celler med hvert af lægemidlet i biblioteket og undersøgte, om stoffet kunne stoppe HIF-1 fra at tænde gener.

Et lægemiddel - daunorubicin - reducerede HIF-1's genaktiverende evne med mere end 99 procent. De testede andre medlemmer af anthracyclin-lægeklassen og fandt ud af, at doxorubicin, epirubicin og idarubicin også blokerede HIF-1-aktivitet. Men yderligere undersøgelser viste, at både lægemiddelbehandlede og ubehandlede celler indeholdt tilsvarende mængder HIF-1-protein, hvilket førte forskerne til at konkludere, at stofferne ikke påvirker, om HIF-1 er lavet eller ej.

For at tænde gener skal HIF-1 binde til DNA. Så undersøgte forskergruppen lægemiddelbehandlede og ubehandlede celler og sammenlignede regioner af DNA, der vides at være bundet af HIF-1. De steder, der er bundet af HIF-1 i ubehandlede celler, blev fundet ubundne i antracyklinbehandlede celler. "Vi ved, at denne klasse af stof foretrækker at binde til DNA-sekvenser, der ligner DNA-sekvensen bundet af HIF-1, men dette er Det første direkte bevis på, at antracykliner forhindrer HIF-1 i at binde til og tænde målgener, siger Semenza.

For at se, om forstyrrelsen af ​​HIF-1-binding til DNA påvirker cancervækst, voksede holdet tumorer i mus fra humane prostatacancerceller. De behandlede disse mus med daunorubicin, doxorubicin eller saltvand en gang om dagen i fem dage og målt tumorstørrelse. Tumorer i saltvandsbehandlede mus blev næsten fordoblet i størrelse på den tid, hvorimod tumorer i de medikamentbehandlede mus forblev den samme størrelse eller blev mindre.

Da holdet undersøgte tumorerne fra lægemiddelbehandlede mus, fandt de, at antallet af blodkar var dramatisk reduceret sammenlignet med mus behandlet med saltvand. Yderligere tests viste, at de gener, som HIF-1 tændes for at drive blodkardannelse, blev slået fra i tumorer fra de medikamentbehandlede mus.

"Det betyder, at vi håber, at patienter med prostatacancer, der har høje HIF-1 niveauer - hvilket sætter dem i større risiko for tilbagefald efter operation eller strålebehandling - kan være omfattet af behandling med disse stoffer", siger Semenza. Men kliniske forsøg er nødvendige for at afgøre, om denne tilgang vil hjælpe med at holde kræftpatienter i live."

###

Forfattere til dette dokument er Kang Lee Lee, David Z. Qian, Sergio Rey, Hong Wei, Juni O. Liu og Gregg L. Semenza, alle Hopkins.

Dette arbejde blev finansieret af Flight Attendant Medical Research Institute og Johns Hopkins Institute for Cell Engineering.

På nettet:

//www.hopkins-ice.org/index.html

//www.hopkinsmedicine.org/geneticmedicine/

//www.hopkinsmedicine.org/pharmacology/research/liu.html

//www.pnas.org/

Kilde: Audrey Huang

Johns Hopkins Medicinske Institutioner

Suspense: Murder Aboard the Alphabet / Double Ugly / Argyle Album (Video Medicinsk Og Professionel 2025).