Nogle kræftmutationer langsomme eller stopper tumorvækst


Nogle kræftmutationer langsomme eller stopper tumorvækst

Ligesom nogle mutationer i kræftcellerne aktivt stimulerer tumorvækst, ser det ud til, at der også er nogle, der gør det omvendte, og handler om at bremse det eller endda stoppe det, ifølge en ny amerikansk undersøgelse ledet af MIT.

Seniorforfatter, Leonid Mirny, lektor i fysik og sundhedsteknologi og teknologi hos MIT og kolleger, skriver om denne overraskelse i et papir, der skal offentliggøres online i denne uge i Forsøg af National Academy of Sciences .

I en erklæring, der blev udgivet mandag, fortæller Mirny pressen:

"Kræft kan ikke være en sekvens af uundgåelig ophobning af førerbegivenheder, men kan faktisk være en delikat balance mellem chauffører og passagerer."

"Spontane remissioner eller remissioner udløst af stoffer kan faktisk være medieret af belastningen af ​​skadelige passagermutationer," foreslår han.

Cancer Cells genom har "Drivere" og "Passagerer"

Din gennemsnitlige kræftcelle har et genom med tusindvis af mutationer og hundredvis af muterede gener. Men kun en håndfuld af disse muterede gener er drivere, der er ansvarlige for den ukontrollerede vækst, der fører til tumorer.

Indtil denne undersøgelse har kræftforskere for det meste ikke lagt særlig vægt på "passager" -mutationerne, idet de troede på, at fordi de ikke var "chauffører", havde de kun få effekt på kræftprogression.

Nu har Mirny og kolleger opdaget, at de "passagerer" ikke er der bare for turen. I tilstrækkelige mængder kan de bremse og endda stoppe kræftcellerne fra at vokse og replikere som tumorer.

Delikat Balance

Kræft kan tage år at udvikle sig, nogle gange årtier. Dette skyldes, at det tager tid for cellerne gradvist at erhverve flere og flere førermutationer, som derefter tænder gener som Ras, der stimulerer tumorvækst og slukker gener som p53, som undertrykker tumorvækst.

I stedet for at se kræftvæksten som følge af uhindrede førermutationer, siger Mirny, at vi måske skal se på det som en evolutionær proces, hvor en "delikat balance" udvikler sig mellem vækst, der fremmes af førermutationer og gradvis akkumulering af passagermutationer, der beskadiger kræftceller.

Han og hans kolleger er glade for dette, fordi det foreslår en mulig tilgang til design af nye kræftmedier, der taler balancen for en eksisterende proces til fordel for passagermutationerne. Det ville være som at slå kræften med sit eget våben, mutationer, siger de.

I sig selv har en passagermutation en lille effekt i forhold til en chauffør, men når du får nok af dem sammen, siger Mirny, de kan have en "dyb effekt".

"Hvis et lægemiddel kan gøre dem lidt mere skadelige, er det stadig en lille effekt for hver passager, men kollektivt kan dette bygge op," forklarer han.

Computer model til at teste teorien

Mirny og kolleger lavede en computer model, der simulerer den evolutionære vækst af kræft for at teste deres ide.

Modellen følger millioner af celler, som de deler, holde styr på hver tilfældig mutation, de erhverver, og også hver celledød.

De opdagede, at cellerne tydeligt akkumulerede mange passagermutationer mellem de lange perioder mellem at erhverve nye førermutationer.

Også, da en kræftcelle erhvervede en ny førermutation, blev den celle og dens afkom dominerende, og alle de passagermutationer, som den oprindelige dominerende celle indeholdt, blev båret langs linjen.

Mirny siger, at dette var, hvordan passagercellerne gik videre, ellers ville de aldrig spredes i befolkningen: "de går i høj grad på chaufføren," forklarer han.

Da de fortsatte med at køre simuleringen, fandt forskerne, at denne proces gentager omkring 5 til 10 gange under kræftudvikling. Hver gentagelse bringer en ny kohorte af potentielt skadelige (dvs. dårlige nyheder til kræftceller) passagermutationer.

Og simuleringerne viste også, at når nok af passagermutationerne akkumulerede, formindskede de kræftvæksten.

I modellen kunne de se, at tumorerne blev sovende, men så spurgte de igen til vækst, da nye driversmutationer blev erhvervet.

Da de så på passagermutationer i genomerne af kræftceller fra menneskelige patienter, fandt forskerne lignende mønstre (stort antal akkumulerede lidt skadelige, passagermutationer) til dem, der forudsiges af deres computer model.

Tipping balancen

Forskerne testede derefter ved hjælp af modellen, hvad der ville ske, hvis de slog balancen lidt til fordel for passagererne.

Deres første simulering viste, at effekten af ​​hver potentielt skadelig passagermutation var at reducere cancercellecellernes kondition med omkring 0,1%. Så de løb en simulering, hvor de øgede den effekt til 0,3%. Og svulsterne faldt, da de følte effekten af ​​deres egne skadelige mutationer.

Forskerne foreslår, at modellen viser, hvad der kan opnås i reel kræft med stoffer, der forstyrrer chaperonproteiner. Disse proteiner hjælper byggeblokkeproteiner til at folde ind i de rigtige former, efter at de er blevet syntetiseret. I kræftceller hjælper chaperonproteiner endda muterede proteiner fold i den rigtige form, idet man overvinder passagerproteinernes tendens til at undertrykke dette.

Nye lægemidler kunne målrette passagermutationerne i proteindannelse

Selv om der allerede er flere lægemidler i udvikling, der målretter effekten af ​​chaperonproteiner i kræft, har de til formål at undertrykke førersmutationer.

Nyligt har biokemikere ved University of Massachusetts Amherst "fanget" en chaperone i aktion, der giver et dynamisk øjebliksbillede af sin mekanisme som en måde at hjælpe udviklingen af ​​nye lægemidler til måldriverne.

Men Mirny og kolleger siger, at der er nu En anden mulighed: at udvikle lægemidler, der er rettet mod den samme chaperoning-proces, men deres mål ville være at fremme den undertrykkende virkning af passagermutationerne.

De sammenligner nu celler med identiske førermutationer, men forskellige passagermutationer, for at se, hvilken har den stærkeste effekt på væksten.

De indsætter også cellerne i mus for at se, hvilke der sandsynligvis vil føre til sekundære tumorer (metastasere).

Midler fra National Institutes of Health og National Cancer Institute Physical Sciences Oncology Center ved MIT hjælper med at finansiere forskningen.

Savings and Loan Crisis: Explained, Summary, Timeline, Bailout, Finance, Cost, History (Video Medicinsk Og Professionel 2021).

Afsnit Spørgsmål På Medicin: Sygdom