I, hvad der bliver tilkaldt som et gennembrud i forskning for at finde et universelt influenzalag, har forskere i USA identificeret en lille familie af humane monoklonale antistoffer, der kan neutralisere et hidtil uset udvalg af influenza A-vira, herunder fugleinfluenza viruset (H5N1), Tidligere pandemiske vira (som 1918 spansk influenza, der dræbte millioner) og nogle sæsoninfluenza virus.

Forskerne viste, at antistofferne var effektive til at beskytte mus mod sygdom. De sagde, at mens flere prøver er nødvendige, fordi store mængder monoklonale antistoffer ikke tager lang tid at lave, kan denne familie af monoklonale antistoffer mod influenza kombineres med antivirale lægemidler for at forebygge eller behandle influenza under et udbrud eller en pandemi.

Undersøgelsen var forskers arbejde ved Dana-Farber Cancer Institute og Harvard Medical School, både i Boston, Massachusetts, Burnham Institute for Medical Research, i La Jolla, Californien og de amerikanske centre for sygdomsbekæmpelse og forebyggelse i Atlanta, Georgia, og offentliggøres den 22. februar online udgave af Naturstruktur og molekylærbiologi .

Den ledende efterforsker var dr. Wayne Marasco, lektor i medicin ved Dana-Farber Cancer Institute og Harvard Medical School. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) af National Institutes of Health og Centers for Disease Control and Prevention sponsorerede forskningen.

NIAID direktør Dr Anthony S Fauci fortalte pressen, at:

"Dette er en elegant forskning, der finder et stort løfte om videre udvikling i et medicinsk værktøj til behandling og forebyggelse af sæsonbestemt såvel som pandemisk influenza."

"I tilfælde af en influenzapandemi kan menneskelige monoklonale antistoffer være et vigtigt supplement til antivirale lægemidler til at indeholde udbruddet, indtil en vaccine bliver tilgængelig," tilføjede han.

Nuværende estimater tyder på, at indledende doser af en ny vaccine mod en influenzapandemi ville tage fire til seks uger at producere.

Influenzaviruset forbliver en alvorlig sundhedsrisiko; Det undgår overvågning af immunsystemet, fordi den tid, hvor immunsystemet har regnet ud, hvad det er og hvordan man kæmper det, har viruset muteret.

En vigtig del af det arbejde, som Marasco og kollegaerne gjorde på dette studie, var at beskrive den detaljerede atomstruktur af en del af influenzaviruset, som de monoklonale antistoffer de producerede bundet til. Dette er i en skjult del af virussen, der ligger i "halsen" under den jordnøddeformede "hoved" af hæmagglutinin (HA) -proteinet. HA og neuraminidase er to hovedproteiner fundet på overfladen af ​​virussen.

En anden vigtig opdagelse var, at når antistofferne bundet til denne del af virussen, kunne det ikke ændre form, hvilket forhindrede det i at smelte og komme ind i værtsceller og forårsage infektion. Dette var nøglen til neutraliseringseffekten af ​​disse antistoffer.

Der er 16 kendte subtyper af HA-proteiner, og influenza A-vira kan omfatte nogen af ​​dem. HA-proteinerne falder i to grupper, gruppe 1 og gruppe 2. Gruppe 1 har 10 af de kendte HA-subtyper, og gruppe 2 har 6.

I starten arbejdede forskerne på fugleinfluenza virus. De scannede titusinder af monoklonale antistoffer produceret af vira, som inficerer bakterier (bakteriofager) og fandt 10 af dem aktive mod de fire hovedstammer af H5N1 fugleinfluenza virus. Da de testede dem i cellekulturer og mus, viste de, at de også kunne neutralisere andre kendte influenza type A-vira.

De monoklonale antistoffer, som Marasco og kollegaerne fandt, neutraliserede alle testbare vira, der indeholdt de 10 Gruppe 1 HA-proteiner, herunder H1-viruset, der forårsagede spansk influenza fra 1918 og fugleinfluensortyperne H5. De arbejdede dog ikke mod nogen af ​​de vira, der indeholdt gruppe 2 HA'er.

Medforfatter Dr Ruben Donis, chef for Molecular Virology og Vaccines Branch på CDC sagde:

"Vores humane monoklonale antistof beskyttede mus fra den dødelige H5N1-virus, selv når de blev injiceret tre dage efter infektion."

"Det er gode nyheder, men mange antistoffer kan gøre dette. Hvad overraskede os er, at det samme antistof beskyttede mus fra en dødelig infektion med en meget forskellig virus som H1N1-subtypen, der forårsager sæsonbetonede menneskers infektioner, det er virkelig bemærkelsesværdigt," han forklaret.

Arbejdet med at undersøge atomstrukturen startede med en undersøgelse af en af ​​de monoklonale antistoffer bundet til H5N1 HA. Forskerne fandt ud af, at en arm af antistoffet når frem til en genetisk stabil lomme i nakken af ​​HA-proteinet, og det er dette, der stopper virusskiftet form og er i stand til at smelte sammen med en værtscelles membran og komme ind i den.

Marasco og kollegaer så derefter på mere end 6.000 andre genetiske sekvenser af de 16 gruppe 1 og gruppe 2 HA subtyper og fandt ud af, at lommerne i en gruppe var ens, men grupperne var helt forskellige fra hinanden.

De spekulerede på, at lommene er genetisk stabile, fordi de er en "evolutionær begrænsning", der gør det muligt for viruset at smelte sammen med cellen (hvis det tabte denne evne, ville det miste sin største overlevelsesfordel). Dette kunne også forklare, hvorfor de ikke kunne finde nogen "escape mutants", det er vira, der får en fordel og undgår antistofferne ved at mutere i en form, som de ikke kan binde med mere.

Marasco forklarede:

"Et af de mest bemærkelsesværdige fund i vores arbejde er, at vi identificerede en stærkt bevaret region i nakken af ​​influenza-hæmagglutininproteinet, som mennesker sjældent producerer antistoffer i."

"Vi mener, at dette skyldes, at hovedet på hæmagglutininproteinet virker som en lokke ved konstant at undergå mutation og derved tiltrække immunsystemet for at frembringe antistoffer imod det snarere end mod lommen i proteinets hals."

Medforfatter Dr Robert Liddington, professor og direktør, Infectious and Inflammatory Disease Center i Burnham, forklarede:

"Hoveddelen af ​​hæmaglutinin er stærkt mutabel, hvilket fører til fremkomsten af ​​former af virus, som kan undgå neutraliserende antistoffer."

"Stammen [nakke] -regionen for hæmaglutinin er dog stærkt bevaret, fordi den undergår en dramatisk konformationsændring for at tillade indtrængen af ​​viralt RNA i værtscellen. Det er meget vanskeligt at få en mutation, der ikke ødelægger den funktion, hvilket forklarer hvorfor Vi ser ikke flugtmutanter og hvorfor disse antistoffer neutraliserer så mange influenzastammer, "tilføjede han.

Forskerne mener, at disse fund kunne også hjælpe forskere med at udvikle influenzavacciner. Nuværende influenzavacciner angriber det muterende hoved af HA-proteinet. Marasco sagde, at hvis vaccinen kunne tilpasses, så den angreb den genetisk invariante hals af HA-proteinet, kunne den give en mere holdbar livslang immunitet.

Marasco sagde, at de monoklonale antistoffer de identificerede er klar til "avanceret præklinisk test". Han arrangerer at teste dem i fritter (guldstandarden for dyreforsøg for influenzalægemidler) og derefter udvikle en klinisk grade version af en af ​​dem til at forberede sig på menneskelige kliniske forsøg, som kunne være så snart som 18 måneder senere. Hvis dette forsøg er vellykket, og antistofferne har vist sig at være trygge hos mennesker, kan det stadig tage flere år at udvikle et godkendt produkt.

"Strukturelle og funktionelle baser for bredspektret neutralisering af fugle og humane influenza A virus."

Jianhua Sui, William C Hwang, Sandra Perez, Ge Wei, Daniel Aird, Li-mei Chen, Eugenio Santelli, Boguslaw Stec, Greg Cadwell, Maryam Ali, Hongquan Wan, Akikazu Murakami, Anuradha Yammanuru, Thomas Han, Nancy J Cox, Laurie En Bankston, Ruben O Donis, Robert C Liddington & Wayne A Marasco.

Naturstruktur og molekylærbiologi Udgivet online: 22. februar 2009.

doi: 10.1038 / nsmb.1566

Klik her for Abstrakt.

Kilder: Journal abstract, NIH / National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Dana-Farber Cancer Institute.

Toward a Universal Influenza Virus Vaccine (Video Medicinsk Og Professionel 2025).