Narkotika, der mål hdac2-gen, reverserede alzheimers i mus


Narkotika, der mål hdac2-gen, reverserede alzheimers i mus

På baggrund af tidligere undersøgelser hvor mus med symptomer på Alzheimers sygdom genvandt langsigtede minder og evnen til at lære, har amerikanske forskere nu fundet det nøjagtige gen involveret og vist at lægemidler, der er målrettet mod genet, reverserer virkningen af ​​Alzheimers og øger kognitiv funktion hos mus.

Undersøgelsen blev ledet af Li-Huei Tsai, Picower Professor i Neurovidenskab ved Picower Institut for Læring og Hukommelse, Massachusetts Institute of Technology og offentliggøres i 7 maj udgaven af Natur .

Tsai sagde, at de mener, at genet, HDAC2 og dets associerede protein ligner lovende mål for behandling af hukommelsessvigt.

"HDAC2 regulerer udtrykket af en overflod af gener involveret i plasticitet - hjernens evne til at ændre sig som reaktion på erfaring - og hukommelsesdannelse," sagde hun.

Genet ser også ud til at skabe langsigtede ændringer i, hvordan andre gener udtrykkes, hvilket forbedrer hukommelsen ved at øge antallet af synaps og ændre strukturen af ​​neurale kredsløb, forklarede Tsai.

Til undersøgelsen anvendte Tsai og kollegaer mus, der var opdrættet for at få Alzheimer-lignende symptomer og behandlede dem med histone deacetylase (HDAC) hæmmere, en klasse af lægemiddel, der er målrettet mod HDAC'er, som er en gruppe af 11 enzymer, der opfører sig som mastercontrollere af genekspression.

Efter Alzheimers-lignende hjerneatrofi syntes musene at have glemt opgaver, de tidligere havde lært.

Men efter at de havde taget HDAC-hæmmere, fik musene deres langsigtede minder og evnen til at lære nye opgaver. Også mus, som blev genetisk manipuleret til at have ingen HDAC2 gener overhovedet, viste også forbedret hukommelsesdannelse.

Selv om de har eksisteret i et stykke tid, er HDAC'er et spændende og hurtigt voksende nyt forskningsområde på grund af deres nyligt opdagede effekt på chromatin: DNA-spoler i midten af ​​kernen i hver celle.

Proteiner kaldet histoner er stilladserne, hvorom DNA spoler, og disse kan ændres gennem en proces kaldet acetylering, som ændrer form og struktur af chromatin. HDAC'er hæmmer deacetylering, hvilket fører til mere acetylering.

Nogle typer af HDAC åbner kromatinstrukturen, som menes at lette gentranskriptionen, som ellers ikke ville finde sted, når strukturen er for tæt pakket.

Tsai forklarede, at måske det faktum, at langsigtede minder kan blive genoprettet ved at øge histonacetyleringen, skyldes, at minderne bare bliver uacceptable snarere end tabt i tilfælde af tilsyneladende hukommelse "tab".

"Disse resultater er i tråd med et fænomen kendt som" svingende minder ", hvor dementerede patienter oplever midlertidige perioder med åbenbar klarhed," tilføjede hun.

Tsai forklarede, at for bedst mulig brug af HDAC-hæmmere må du vide præcis hvilket af de enzymer, der skal målrettes for at forbedre kognitiv funktion.

"Vi har nu identificeret HDAC2 som det mest sandsynlige mål for HDAC-hæmmerne, der letter synaptisk plasticitet og hukommelsesdannelse," tilføjede hun.

Dette vil hjælpe forskere med at se, hvilke mekanismer der er involveret i hukommelsesregulering som følge af kromatinændring, og hvordan fysiologiske og patologiske tilstande i centralnervesystemet indirekte kan påvirke genekspression, en proces kaldet epigenetisk regulering.

HDAC-hæmmere som behandling for neurodegenerative sygdomme er stadig kun på forsøgsstadiet, selv om de har været anvendt i nogen tid i psykiatri og neurologi som humørstabilisatorer og anti-epilektika.

Flere HDAC-hæmmere testes som en ny type anticancermiddel og kan komme ind i rørledningen for andre sygdomme i de kommende to til fire år. De har også vist lovende resultater i musemodeller af Huntingtons sygdom.

Tsai sagde, at så vidt de ved, har HDAC-hæmmere ikke været anvendt til behandling af Alzheimers sygdom eller demens.

"Men da vi ved, at hæmning af HDAC2 har potentialet til at øge synaptisk plasticitet, synapsdannelse og hukommelsesdannelse, vil vi i det næste trin udvikle nye HDAC2-selektive inhibitorer og teste deres funktion for humane sygdomme forbundet med hukommelsessvigt for at behandle neurodegenerativ Sygdomme, "sagde hun.

"HDAC2 regulerer negativt hukommelsesdannelse og synaptisk plasticitet negativt."

Ji-Song Guan, Stephen J. Haggarty, Emanuela Giacometti, Jan-Hermen Dannenberg, Nadine Joseph, Jun Gao, Thomas J. F. Nieland, Ying Zhou, Xinyu Wang, Ralph Mazitschek, et al.

Natur 459, 55-60 Udgivet online 7. maj 2009.

doi: 10.1038 / nature07925

Yderligere kilder: MIT News.

Anton Ewald om narkotikadomen - Vardagspuls (TV4) (Video Medicinsk Og Professionel 2021).

Afsnit Spørgsmål På Medicin: Sygdom